Équipe "Physiopathologie de la Motivation"

Thèmes de recherche

Les ganglions de la base sont un ensemble de noyaux sous-corticaux interconnectés cruciaux pour le traitement des récompenses et la génération de comportements dirigés vers des objectifs. Ils comprennent des structures telles que le striatum, le pallidum ou le noyau sous-thalamique, et sont sous l'influence de plusieurs neuromodulateurs, nottament la dopamine. De nombreux symptômes neuropsychiatriques présent dans diverses maladie neurologiques sont sous-tendus par des dysfonctionnements au sein de ces circuits. Cela englobe les comportements compulsifs dans l’addiction, les fluctuations motivationnelles dans la maladie de Parkinson, ou les processus hédoniques anormaux dans le sevrage de drogue, la dépression, la douleur ou les troubles de l'alimentation, et bien d'autres encore. La stimulation cérébrale profonde (SCP) promet de développer de nouvelles thérapies ciblées, mais les circuits neuronaux et les mécanismes neurobiologiques sous-jacents à ces symptômes et aux effets de la SCP restent flous.

En outre, les symptômes neuropsychiatriques peuvent précéder le diagnostic de maladies neurodégénératives, comme l'apathie ou la dépression chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Les mécanismes communs entre les maladies neuropsychiatriques et neurodégénératives représentent un sujet de fort intérêt dans les neurosciences actuelles, mais trop peu de questions ont été résolues jusqu'à présent. Ainsi, élucider les mécanismes sous-jacents des symptômes neuropsychiatriques, et en particulier les troubles de la motivation, contribuera non seulement au développement de nouvelles thérapies ciblées pour améliorer la qualité de vie des patients, mais cela permettra également d'identifier des biomarqueurs prédictifs afin de mettre en œuvre des traitements préventifs précoces ou des approches modifiant la maladie.

Nos approches translationnelles, de la molécule aux patients, sont organisées en 4 axes interconnectés :

1. Neuromodulation des circuits de la récompense avec la stimulation cérébrale profonde (SCP) pour traiter les maladies neuropsychiatriques (PI : Dr Yvan Vachez).

2. Marqueurs métabolomiques et neuropsychiatriques pour le diagnostic précoce et la physiopathologie de la maladie de Parkinson (PI : Dr Sabrina Boulet).

3. Investigation des adaptations des circuits striataux sous-jacents aux comportements liés à l'addiction : marqueurs transcriptomiques et approches mécanistiques (PI : Dr Sébastien Carnicella).

4. Etudes des mécanismes des pharmacothérapies pour les troubles liés à l'alcool et les approches dimensionnelles de l'addiction pour la recherche translationnelle. (PI : Dr Maurice Dematteis).

Nos Approches

1. Neuromodulation des circuits de la récompense avec la stimulation cérébrale profonde (SCP) pour traiter les maladies neuropsychiatriques (PI : Dr Yvan Vachez). La SCP est l'une des avancées majeures des 40 dernières années en termes de traitements des troubles du mouvement, et elle promet le développement de nouvelles thérapies ciblant spécifiquement des circuits pour les troubles neuropsychiatriques. Cependant, les effets comportementaux, de circuitrie et synaptiques de la SCP restent à élucider pleinement. L'objectif est de disséquer et de démêler les substrats neuronaux et les sous-circuits responsables respectivement des impacts délétères et bénéfiques de la SCP dans différents modèles de rongeurs de comportements motivés pathologiques (comme l’apathie Parkinsonnienne, l’addictions, etc.). Nous combinons la SCP expérimentale, des stratégies de vecteurs viraux rétrogrades, des techniques de neuromodulations comme la chémogénétique, l'électrophysiologie en patch clamp ex vivo couplée à l'optogénétique et la photométrie calcique in vivo pour caractériser les adaptations synaptiques dans des circuits de la récompense spécifiques dans ces contextes pathologiques et de SCP. L'objectif final est de pouvoir exploiter les informations issues de ces études sur les circuits pour optimiser la SCP pour la maladie de Parkinson et inspirer de nouvelles thérapies ciblées pour les troubles neuropsychiatriques.

2. Marqueurs métabolomiques et neuropsychiatriques pour le diagnostic précoce et la physiopathologie de la maladie de Parkinson (PI : Dr Sabrina Boulet). Au-delà des symptômes moteurs cardinaux, la maladie de Parkinson est associée à plusieurs complications comportementales. L'apathie, ou perte de motivation, est un symptôme fréquemment observé dans les premiers stades de la maladie de Parkinson, y compris chez les patients non diagnostiqués qui développeront la maladie. Nous avons récemment identifié un biomarqueur sanguin prédisant le diagnostic précoce de la maladie de Parkinson et l'objectif de cet axe est d'étudier le rôle de cette dysfonction métabolique précoce dans la progression de la maladie et des troubles motivationnels prodromiques. Nous utilisons des échantillons biologiques provenant de multiples modèles animaux de la maladie de Parkinson ainsi que des échantillons de patients humains de novo, et combinons des approches métabolomiques, des knock-down conditionnels et des tests comportementaux en collaboration avec le Dr Florence Fauvelle (équipe Lemasson/Christen) et avec un réseau international de cliniciens. Par la compréhension de cette altération métabolique nous voulons 1) proposer de nouvelles avenues thérapeutiques pour les symptômes neuropsychiatriques prémoteurs de la maladie de Parkinson et 2) participer au développement de thérapie modifiant la maladie pour ralentir ou arrêter la progression de la maladie de Parkinson.

3. Investigation des adaptations des circuits striataux sous-jacents aux comportements liés à l'addiction : marqueurs transcriptomiques et approches mécanistiques (PI : Dr Sébastien Carnicella). La compulsivité, ou la poursuite incontrôlée d'un comportement tel que la recherche de drogue malgré les conséquences négatives, est la marque de l'addiction à la drogue ou comportementale. Le striatum est fortement impliqué dans ces comportements motivés anormaux mais les circuits et les mécanismes ne sont pas encore clairs. L'objectif est d'identifier les dysfonctionnements synaptiques, cellulaires et intracellulaires au sein des populations neuronales striatales, en particulier à travers les altérations de la signalisation dopaminergique, et leur rôle dans le développement des comportements impulsifs et compulsifs liés à l'addiction à l'alcool ou aux addictions comportementales dans la maladie de Parkinson. Nous utilisons des approches de chémogénétique et conditionnelles chez des modèles rongeurs, des techniques d'imagerie cellulaire et moléculaire, plusieurs paradigmes comportementaux et de l'électrophysiologie (patch clamp) pour disséquer les adaptations cortico-striatales sous-jacentes à ces comportements motivés pathologiques. Nous complétons ces approches par l'analyse d'échantillons sanguins de patients atteints de toxicomanie ou de la maladie de Parkinson et d'addiction comportementale, pour valider les caractérisations mécanistiques et identifier des biomarqueurs prédictifs.

4. Etudes des mécanismes des pharmacothérapies pour les troubles liés à l'alcool et les approches dimensionnelles de l'addiction pour la recherche translationnelle. (PI : Dr Maurice Dematteis). Des avancées significatives ont récemment été réalisées dans les stratégies pharmacothérapeutiques pour traiter les troubles liés à l'usage d'alcool (TUA) et l'addiction, telles que l'utilisation de baclofène et d'autres médicaments réutilisés. Cependant, les mécanismes sous-tendant les actions bénéfiques de ces molécules dans les TUA restent largement inconnus et dépendent également du profil (endophénotype) du patient. L'objectif principal est donc de développer et d'opérationnaliser une approche dimensionnelle systématique chez le patient et les modèles animaux de TUA afin d'obtenir une caractérisation comportementale complète et transposable des individus dans la recherche clinique et préclinique. Cela constituera une base solide pour passer à une stratégie de la clinique au laboratoire et de retour à la clinique pour étudier en laboratoire les mécanismes thérapeutiques des molécules innovantes pour les TUA en particulier et l'addiction en général, ainsi que pour l'application d'une approche médicale individualisée et objectivement ciblée.

Techniques

Tests comportementaux : évaluation des comportements liés à l'humeur, pavloviens, opérants et moteurs chez des modèles animaux de troubles neuropsychiatriques et neurodégénératifs.

Approches virales conditionnelles : injection stéréotaxique d'AAV induisant l'expression de transgènes dans des populations cellulaires anatomiquement, génétiquement et moléculairement définies.

Neuromodulation : modulation de l'activité de structures cérébrales ou de circuits avec des approches chémogénétiques ou d'injection in situ.

Stimulation cérébrale profonde expérimentale : microstimulateurs implantables pour la stimulation chronique et à long terme chez le rat.

Électrophysiologie ex vivo : enregistrement de l'activité neuronale et synaptique et de la plasticité avec des enregistrements en patch clamp couplés à de l'optogénétique et des approches pharmacologiques.

Histologie et neuroanatomie : traçage génétique viral, immunohistochimie, immunofluorescence, microscopie optique.

Biochimie : quantification des protéines, ARN ou neurotransmetteurs avec des tests de western blot, RT-qPCR, Elisa...etc...

Techniques supplémentaires en collaboration : analyse métabolomique sanguine et tissulaire (collaboration avec Florence Fauvelle, équipe Lemasson/Christen), électrophysiologie cérébrale in vivo (collaboration avec Véronique Coizet, équipe Bastin).

Collaborations

Grenoble Institut des Neurosciences    

Dr. Florence Fauvelle

Dr. Véronique Coizet

Dr. Homaira Nawabi

Dr. Stéphane Belin

Dr. Clément Hébert 

Université Jules Verne de Picardie, Groupe de recherche sur l’alcool et les pharmacodépendances

Pr. Mickael Naasila

Pr. Olivier Pierrefiche

Dr. Sami Ben Hamida

Dr. Jérôme Jeanblanc

University de Poitiers, Laboratoire de Neurosciences Expérimentales et Cliniques

Pr. Pierre Olivier Fernagut

University of Marseille, Institut de Neurobiologie de la Méditerranée

Dr. Olivier Manzoni

University of Montpellier, Institut de Génomique Fonctionnelle

Dr. Emmanuel Valjent

University of Cambridge, Department of Psychology

Pr. David Belin

University of Paris, Institut du Cerveau et de la Moëlle Épinière

Pr. Jean Christophe Corvol

University of Limoges, Centre de Compétence Neurogénétique

Pr. Jean-Luc Houeto

University of Rome, Foundation Santa Lucia

Dr. Paola Bossu

Western Michigan University, School of Medicine

Pr. Jerry Colca