Recherche de biomarqueurs des phases précoces de la maladie de Parkinson pour la diagnostic et la compréhension des mécanismes physiopathologiques: Étude translationnelle de l'animal à l'Homme

Le lundi 21 mars 2022, David MALLET soutiendra sa thèse intitulée "Recherche de biomarqueurs des phases précoces de la maladie de Parkinson pour la diagnostic et la compréhension des mécanismes physiopathologiques: Étude translationnelle de l'animal à l'Homme".

Cette thèse a été co-dirigée par Sabrina BOULET de l'équipe "Physiopathologie de la motivation" et Florence FAUVELLE de l'équipe "NeuroImagerie et Perfusion Cérébrale".

Composition du jury :

• Pr. Alain BUISSON, Université de Grenoble Alpes, Grenoble - Président du jury
• Pr. Patrick EMOND, Université de Tours, Tours - Rapporteur
• Pr. Wassillos MEISSNER, Université de Bordeaux - Rapporteur
• Pr. Hélène BLASCO, Université de Tours, Tours - Examinateur
• Dr. Bénédicte ELENA-HERRMANN, Institut pour l'Avancée des Biosciences, Grenoble - Examinateur
• Dr. Maxime CAZORLA, Institut des Neurosciences de la Timone, Marseille - Examinateur
• Dr. Florence FAUVELLE, Grenoble Institut des Neurosciences, Grenoble - co-directrice de thèse
• Dr. Sabrina BOULET, Grenoble Institut des Neurosciences, Grenoble - co-directrice de thèse

Résumé :

La maladie de Parkinson (MP) est une pathologie neurodégénérative caractérisée par la perte progressive des neurones dopaminergiques de la substantia nigra pars compacta (SNc). Malgré une avancée considérable des traitements proposés aux patients, cette maladie reste à ce jour toujours incurable. Les deux principaux facteurs qui expliquent cet échec thérapeutique sont : i) une compréhension incomplète de la physiopathologie de la MP, et ii) son diagnostic tardif.
En effet, celui-ci est basé sur l’évaluation de symptômes moteurs caractéristiques de la maladie qui apparaissent alors que le processus neurodégénératif est déjà très avancé (50-60% des neurones de la SNc sont déjà morts). Pourtant, il a été montré que les patients atteints de la MP peuvent également présenter des troubles neuropsychiatriques qui apparaissent avant les symptômes moteurs et même dès les phases précoces de la maladie.
De manière intéressante, des altérations du métabolisme cérébral, mais également du métabolisme sanguin, ont été identifiées chez des patients atteints de la MP, et chez des patients présentant des symptômes neuropsychiatriques semblables à ceux observés chez les patients parkinsoniens. A ce jour, aucune étude métabolique ne s’est intéressée spécifiquement aux troubles neuropsychiatriques et à la MP de façon conjointe. La comparaison du profil métabolique à différents stades de la pathologie, et notamment dès les phases précoces, pourrait non seulement servir d’outil diagnostic, mais également permettre d’identifier des cibles pertinentes pour le développement de stratégies thérapeutiques.
Dans ce contexte, l’objectif de ce travail doctoral a été d’étudier les altérations du métabolisme associées aux différentes phases de la maladie, et notamment aux phases précoces.
L’originalité de cette étude repose sur l’utilisation d’échantillons provenant de plusieurs modèles animaux mais également de patients. Ainsi, nous avons conduit des études de métabolomique par résonance magnétique nucléaire (RMN) sur des échantillons de sérum provenant des modèles de rat 6-OHDA, rat alpha-synucléine et de primate non-humain MPTP, mimant différents stades de la maladie, ainsi qu’à partir d’échantillons sanguins provenant de 3 cohortes de patients nouvellement diagnostiqués. Nous avons également analysé des échantillons de striatum de rats 6-OHDA.
La comparaison des dérégulations métaboliques observées chez l’animal et chez l’humain dans le sérum nous a permis de développer un biomarqueur capable de séparer les patients nouvellement diagnostiqués des contrôles avec une grande fiabilité. De même, nous avons montré que notre biomarqueur permettait de clairement séparer les animaux mimant les phases précoces des animaux mimant les phases plus tardives, suggérant ainsi qu’il pourrait être utilisé pour un diagnostic très précoce de la MP.
De plus, certaines des dérégulations que nous avons observées au niveau sanguin, ont également été retrouvées au niveau cérébral. Ceci nous a permis d’émettre des hypothèses mécanistiques quant à la physiopathologie de la MP. Notamment, des altérations associées au métabolisme du pyruvate ont particulièrement retenu notre attention, compte tenu de son implication dans le métabolisme énergétique qui est fortement impacté dans la maladie. Celles-ci nous ont conduit à formuler l’hypothèse que le pyruvate ne serait plus utilisé comme source énergétique préférentielle au sein de la cellule, possiblement à cause d’un blocage au niveau de l’entrée dans la mitochondrie. Pour tester cette hypothèse, nous avons bloqué chez des rats normaux le transporteur mitochondrial du pyruvate (MPC), qui est le seul point d'entrée du pyruvate dans la matrice mitochondriale et joue un rôle crucial dans le métabolisme énergétique. Ainsi, nous avons pu mettre en évidence que le blocage du MPC entraîne une redirection de la production d'énergie cellulaire au profit d’autres sources comme les lipides et les acides aminés. Cette redirection s’accompagnait d’une atténuation des atteintes cellulaire et comportementale chez le rat 6-OHDA, mettant ainsi en lumière les capacités neuroprotectrices du blocage du MPC dans le cadre de la MP.

Ainsi, ce travail a permis de contribuer à mieux comprendre la MP et à la détecter plus précocement afin de pouvoir, à plus long terme, proposer de nouvelles pistes thérapeutiques à visée curative.