Équipe "Dynamiques intracellulaires et neurodégénérescence"

Thèmes de recherche

L’équipe « Dynamiques intracellulaires et neurodégénérescence » s’intéresse à la fonction de la protéine huntingtine dans le fonctionnement des cellules nerveuses en situation normale et pathologique. Ces situations pathologiques incluent en particulier la maladie de Huntington, une pathologie neurodégénérative héréditaire rare induisant des troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques. La maladie de Huntington est due à une mutation du gène codant pour la protéine huntingtine et qui conduit à la répétition anormale de l’acide aminé glutamine dans sa partie N-terminale.

Au cours des dernières années, notre équipe a montré que la huntingtine remplit une fonction cruciale pour les neurones en contrôlant le transport axonal (en particulier du BDNF, un facteur neurotrophique). La huntingtine mutée conduit à une diminution du support trophique pour les neurones et leur dégénérescence. La fonction de la Huntingtine n’est pas restreinte aux cellules post-mitotiques comme les neurones mais joue également un rôle dans la différenciation, prolifération et la maturation cellulaire.

Afin de mieux comprendre la fonction de la huntingtine sauvage et mutée, nous développons les projets de recherche suivants :

• Rôle de la protéine Huntingtine dans le support énergétique du transport axonal
  PI, Frédéric Saudou, soutien ERC Advanced Grant, Fueling Transport

  Nous avons récemment démontré que la huntingtine contrôle non seulement l’activité des moteurs moléculaires mais également la production énergétique nécessaire à ces moteurs. Nous étudions les voies métaboliques qui régulent le transport axonal et cherchons à stimuler ces fonctions afin de restaurer le transport axonal.

• Développement de nouvelles approches thérapeutiques basées sur la restauration de la fonction de la Huntingtine
  PI, Frédéric Saudou, soutien ANR 2022, SAVE-HD

  Ces approches visent à restaurer la fonction de la Huntingtine dans le transport axonal avec comme objectif de restaurer la circuiterie neuronale et la transmission synaptique.

• Rôle du stress oxydatif sur le transport axonal et la neurotransmission en condition normale et dans la maladie de Huntington
  PI, Frédéric Saudou, soutien FRM équipe 2024

  Ce projet vise à comprendre comment le transport axonal bidirectionnel régule la neurotransmission et comment ce transport est modulé par l’activité neuronale. De plus nous cherchons à comprendre comment ce transport est affecté par le stress oxydatif en situation normale et dans la maladie de Huntington.

• Rôle de la protéine Huntingtine dans le contrôle du transport des endosomes de signalisation
  PI, Chiara Scaramuzzino, CRCN Inserm, soutien Hereditary Disease Foundation USA

  Ce projet vise à comprendre comment le transport retrograde des endosomes dans les axones affecte les voies de signalisation neuronales à longue distance et maintient la connectivité neuronale dans les régions dendritiques distales des neurones.

• Rôle de la Huntingtine dans la régulation de la fonction des cellules souches neurales saines et pathologiques
  PI, Fabienne Agasse, MCU UGA, soutien SATT Linksium et UGA (IRGA, EUR)

  Les cellules souches neurales de l’hippocampe et de la zone sous-ventriculaire génèrent en continue des neurones chez le rongeur adulte nécessaire à la mémorisation, l’apprentissage, la régulation de l’humeur et l’acuité olfactive. Chez les patients atteints de la maladie de Huntington, la neurogenèse est diminuée. Nous testons l’hypothèse selon laquelle la huntingtine mutante accélère le vieillissement des cellules souches neurales. Collaboration : S Humbert ( ICM, Paris) et Fayçal Boussouar (IAB, Grenoble).
  La dérégulation des cellules souches neurales pouvait être à l’origine de tumeurs cérébrales telles que les glioblastomes. La huntingtine, nécessaire au maintien de l’état souche, pourrait être impliquée dans les mécanismes de chimiorésistance. Nous testons une stratégie anticancéreuse basée sur l’utilisation d’oligonucléotides antisens spécifiques de la huntingtine pour sensibiliser les cellules souches tumorales au témozolomide. Collaboration : S Humbert et E Huillard (ICM, Paris).

Techniques utilisées :

• Biologie cellulaire et moléculaire : cultures primaires de neurones, expression de protéines recombinantes, études d'interactions protéiques, utilisation de sondes fluorescentes, videomicroscopie spinning-disk, microscopie confocale, super-reésolution, 2-photon, optogénétique

• Microfluidiques : réseaux neuronaux, microelectrode arrays

• Génétique moléculaire : développement de souris modèles pour la maladie de Huntington, modèles de tumeurs cérébrales

Partenaires :