Le role de la protéine Huntingtin dans deux modèles de cellules souches : Les glioblastomes et les cellules souches de la zone sous-ventriculaire

Le jeudi 16 novembre 2023, Rayane KASSEM soutiendra sa thèse intitulée "Le rôle de la protéine Huntingtin dans deux modèles de cellules souches : Les glioblastomes et les cellules souches de la zone sous-ventriculaire".

Cette thèse a été dirigée par Fabienne AGASSE et co-dirigée par Sandrine HUMBERT de l'équipe "Progéniteurs neuraux et pathologies cérébrales" du GIN.

Composition du jury :

• Emmanuelle Huillard, Chargé de Recherche HDR, CNRS, ICM - Rapporteur
• Jean-Phillipe Hugnot, Professeur des Universités, Université de Montpellier - Rapporteur
• Catherine Ghezzi, Professeur des Universités, Université Grenoble Alpes - Examinateur
• Ahmed Idbaih, Professeur des Universités - Praticien Hospitalier, Sorbonne University - Examinateur
• Valérie Coronas, Université de Poitiers - Invitée
• Fabienne Agasse, Maitre de Conférences HDR, Université Grenoble Alpes/GIN - Directrice de thèse
• Sandrine Humbert, DR Inserm/GIN - Codirectrice de thèse

Résumé

Les gliomes (GBM) sont la forme la plus courante et maligne de tumeurs cérébrales. Les cellules de gliome sont largement résistant aux traitements disponibles, y compris à l’agent alkylant témozolomide (TMZ), la norme de soins pour le GBM. Réexpression de l’ADN O6-méthylguanine méthyltransférase (MGMT) ainsi qu’un déficit en enzymes de réparation de l’ADN appartenant au Les voies de réparation des mésappariements font partie des mécanismes acquis bien connus de résistance à la TMZ. Ici, nous avons régulé à la baisse les niveaux de protéines de huntingtine (HTT) en utilisant un antisens oligonucléotides et a constaté qu’il sensibilise les lignées cellulaires de gliome (U87, U251 et T98G) à TMZ. De manière inattendue dans les cellules T98G, la régulation négative de HTT s’accompagne de la régulation négative des taux de protéines MGMT et d’ARNm. Dans toutes les lignées cellulaires appauvries en HTT, TMZ exacerbe l’ADN et déclenche l’apoptose à des doses plus faibles que celles utilisées chez les homologues de type sauvage. Nos résultats suggèrent un nouveau rôle de la huntingtine dans la biologie des tumeurs cérébrales et soulignent l’importance du HTT dans la recherche fondamentale et translationnelle sur le cancer.