Équipe "Régulation traductionnelle en conditions normales et pathologiques"

Thèmes de recherche

Toute atteinte du système nerveux central (SNC) conduit à des pertes irréversibles de fonctions cognitives, sensorielles et/ou motrices. Cela peut se produire dans le cas de lésions traumatiques, telle que les accidents de la route, ou des lésions chroniques avec l’augmentation des maladies neurodégénératives. En effet, les neurones du SNC ne sont pas capables de reformer un circuit car ils de sont pas en mesure de régénérer leurs axones après une lésion. Ceci conduira dans la plupart des cas à leur mort.

La compréhension des mécanismes moléculaires de neuroprotection et de régénérescence représente donc un enjeu majeur scientifique et de santé publique dans le but de développer des thérapies innovantes puisqu’aujourd’hui encore, aucun traitement n’est disponible.

Les projets de l’équipe analysent la neuroprotection et de la régénération sous différents aspects :

Régénération, ribosomes et contrôle traductionnel

Il est maintenant largement décrit que le taux d’ARNm et de protéines n’est pas corrélé dans les cellules. En effet, les cellules ont recours au contrôle traductionnel afin de réguler l'expression de protéines clés dans des moments précis de la vie de la cellule. Ainsi, plusieurs études soulignent que la régulation traductionnelle est au moins aussi importante que la régulation transcriptionnelle. De même, il devient de plus en plus clair que le complexe traductionnel et en particulier le ribosome sont directement impliqués dans la sélection de l’ARNm à traduire en protéine et la quantité de protéine à synthétiser. Ces découvertes récentes ont bouleversé le dogme selon lequel le ribosome était neutre dans la traduction, permettant la synthèse protéique sans intervenir dans sa régulation. Cela suggère aussi que les études précédentes, en se focalisant uniquement sur la régulation des ARNm n’analysait qu’une partie des mécanismes qui se produisent au cours du développement et de la lésion. Notre équipe a pour ambition de déterminer le rôle exact de la traduction et du complexe traductionnel dans les processus de neuroprotection et/ou de régénération dans système nerveux central et périphérique. Nos travaux cherchent à mettre en évidence l’existence d’un ribosome « spécialisé » de la régénération, c’est-à-dire que le ribosome peut modifier sa composition (ARN et/ou protéique) pour directement réguler les ARNm à traduire (figure).

Identification des voies cellulaires contrôlant la régénération

En parallèle de l’analyse de l’impact de la traduction sur la reformation de circuit, nous nous intéressons aussi aux grandes voies cellulaires qui peuvent contrôler les mécanismes de régénération dans le système nerveux. Nous développons de nombreuses analyses haut débit (transcriptomique RNAseq, protéomique quantitative) et d’analyse bio-informatique pour déterminer les voies de signalisation impliquées au cours du développent ou chez l’adulte après une lésion.

Approche translationnelle pour promouvoir la régénération

L’objectif final de nos travaux est de permettre de promouvoir in-vivo, chez les patients, la régénération du système nerveux pour permettre la reformation du circuit et le retour des fonctions perdues. Sur la base de nos travaux, nous avons initié des stratégies innovantes pour emmener nos meilleures cibles de la recherche fondamentale vers la recherche appliquée et le développement de médicaments. Nous avons aujourd’hui trois projets :

- Création d’une banque de mimes peptidiques pour la promotion de la régénération du système nerveux central. Ce projet en collaboration avec les équipes d’Homaira Nawabi (GIN) et Sabine Chierici (DCM) a pour but de créer une banque de mimes peptidiques sur la base des meilleurs candidats identifiés dans nos projets précèdents. Nous avons établi une méthode de criblage allant des cultures de neurones embryonnaires à des tests de survie/régénération in-vivo pour sélectionner les meilleurs peptides et pouvoir générer des candidats médicaments.

- Nanoparticules, champ magnétique et régénération. En collaboration avec Bernard Dieny (SPINTECH, CEA), nous développons et utilisons de nouvelle régénération de particules magnétiques pour permettre la régénération dans le système nerveux central, en particulier dans la moelle épinière.

- Neuro-implant et formation de circuit. En collaboration avec les équipes d’Homaira Nawabi et Clément Hebert, nous développons un projet sur l’utilisation des neuro-implants et la stimulation électrique pour permettre la reformation de circuits et le retour fonctionnel.

Collaborations majeures :

Dr Yohan Couté (EDyP, CEA France).

Dr Benoit Laurent (Sherbrook University, Canada).

Dr Frederic Catez (INSERM, Centre Léon Bérard, France).

Dr Sabine Chierici (CNRS, DCM Grenoble, France).

Dr Clement Hebert (INSERM, GIN U1216, France).

Dr Mario Pende (INSERM, Institut Necker Paris France).

Dr Valentina Cigliola (Vanderbilt University, USA)

Dr Homaira Nawabi (INSERM, GIN U1216, France).

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L'équipe est toujours à la recherche de stagiaire / doctorant / postdoctorant / technicien motivé, n'hésitez pas à envoyer vos CV et lettre de motivation.
 

Techniques utilisées :
 

•     Modèles ex-vivo et in-vivo de lésions du SNC (nerf optique)
•     Biologie moléculaire: clonage, PCR-qPCR, NGS
•     Virus : production et utilisation virus AAV, lentivirus et rabies-virus
•     Biologie cellulaire: Immunohistochimie, Immunofluorescence, hybridation in-situ
•     Biochimie : immunoprécipitation, western-blot, protéomique
•     Culture cellulaire: culture primaire de neurones, lignées cellulaires, explants/microfluidique
•     Microscopie: epifluorescence, confocal, 2-photons

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     Institut des neurosciences de Grenoble @GINeuroGrenoble

LinkedIn :  Stephane Belin; Institut des Neurosciences de Grenoble

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