Un nouveau mécanisme pour améliorer la survie axonale dans la maladie de Huntington

La protéine huntingtine (HTT) transporte divers organites, y compris des vésicules contenant des facteurs neurotrophiques, dès le développement embryonnaire et tout au long de la vie. Pour mieux comprendre comment la HTT régule le transport axonal et pourquoi cette fonction est perturbée dans la maladie de Huntington (MH), des chercheurs de l'équipe "Dynamiques intracellulaires et neurodégénérescence" dirigée par Frédéric Saudou ont étudié la HTT associée aux vésicules et découvert qu'elle est diméthylée au niveau d'un résidu arginine hautement conservé (R118) par la protéine arginine méthyltransférase 6 (PRMT6).

Sans la méthylation de cette arginine R118, la HTT se détache des vésicules, le trafic vésiculaire antérograde est diminué et la mort neuronale s'ensuit, ce qui est très similaire à ce qui se produit dans la HD. L'inhibition de PRMT6 dans les cellules et les neurones MH exacerbe la toxicité de la huntingtine mutante (mHTT) et altère le trafic axonal, tandis que la surexpression de PRMT6 rétablit le transport axonal et la viabilité des neurones, sauf en présence d'une variante de la mHTT présentant un défaut de méthylation.

Chez les mouches modèle de la MH, la surexpression de PRMT6 permet de corriger les défauts axonaux et l'éclosion. La méthylation de l'arginine régule donc le transport vésiculaire médié par la HTT le long de l'axone, et l'augmentation de la méthylation de la HTT pourrait avoir un intérêt thérapeutique pour la maladie de Huntington.

Référence :

Huntingtin-mediated axonal transport requires arginine methylation by PRMT6.
2021, Cell Reports 35, 108980.
Alice Migazzi1#, Chiara Scaramuzzino#, Eric Anderson, Debasmita Tripathy, Ivó H. Hernández, Rogan Grant, Michela Roccuzzo, Laura Tosatto, Amandine Virlogeux, Chiara Zuccato, Andrea Caricasole, Tamara Ratovitski, Christopher A. Ross, Udai Pandey, José J. Lucas, Frédéric Saudou*, Maria Pennuto*, Manuela Basso*
# The authors contributed equally to the work
* Corresponding authors: Manuela Basso (manuela.bassounitn.it (manuela[dot]basso[at]unitn[dot]it)); Maria Pennuto (maria.pennutounipd.it (maria[dot]pennuto[at]unipd[dot]it)); Frédéric Saudou (frederic.saudouinserm.fr (frederic[dot]saudou[at]inserm[dot]fr))