Des variations génétiques aux mécanismes physiopathologiques : implication de α2δ-4 dans l’hyperthermie d’effort

Le vendredi 6 novembre 2026, Clara Charpentier soutiendra sa thèse intitulée "Des variations génétiques aux mécanismes physiopathologiques : implication de α2δ-4 dans l’hyperthermie d’effort".

Cette thèse a été dirigée par Julien Fauré de l'équipe "Myologie cellulaire et Pathologies" du GIN et Nathalie Roux Buisson.

Composition du jury :

- Sylvie Ducreux, Université Lyon 1, rapporteure
- Olivier Biondi, Université Evry Paris Saclay, rapporteur
- Christine Berthier, Université Lyon 1, examinatrice
- Mireille Albrieux, Université Grenoble Alpes, examinatrice
- Nathalie Roux Buisson, CHU - Grenoble Alpes, co-directrice de thèse
- Julien Fauré, CHU - Grenoble Alpes, directeur de thèse

Résumé :

L’Hyperthermie d’Effort (HE) (Exertional Heat Stroke (EHS)) est une urgence vitale caractérisée par une température centrale supérieure à 40°C associée à une défaillance neurologique centrale aiguë. Cette pathologie survient principalement chez des sujets jeunes et en bonne santé lors d’un exercice physique intense, une situation fréquemment rencontrée au sein des populations militaires ou chez les athlètes d'endurance. Bien que l’HE soit traditionnellement considérée comme un trouble d'origine environnementale, un faisceau croissant de preuves suggère l’existence d’une susceptibilité génétique individuelle, dessinant un parallèle physiopathologique étroit avec l’Hyperthermie Maligne (HM).

L’HM est une pharmacogénopathie rare et potentiellement létale, déclenchée par l’exposition à certains anesthésiques volatils halogénés. Sur le plan moléculaire, elle résulte principalement de mutations dans le gène RYR1, codant le récepteur à la ryanodine (RyR1), ce qui entraîne un dysfonctionnement du contrôle calcique dans le muscle squelettique et une libération massive et incontrôlée de calcium du réticulum sarcoplasmique vers le cytosol musculaire.

Il existe une proximité fonctionnelle entre l’HE et l’HM : environ 50 % des individus ayant subi une HE grave présentent un test de contracture in vitro (IVCT) positif à la caféine et à l’halothane, traduisant une hypersensibilité de la libération calcique myocytaire. Néanmoins, les variants pathogènes identifiés dans les gènes canoniques de l’HM (RYR1, CACNA1S) n’expliquent qu’une minorité des cas d’HE. Cette impasse diagnostique suggère l'implication d’autres facteurs génétiques dans l’HE.

Afin d'explorer cette prédisposition, une analyse par séquençage de l'exome entier (WES) a permis d'identifier des variations dans le gène CACNA2D4 chez quatre militaires non apparentés ayant présenté une crise d'HE. Le gène CACNA2D4 code les isoformes de la sous-unité régulatrice ∝₂δ4 des canaux calciques dépendants du voltage. Nos travaux démontrent qu’un transcrit de CACNA2D4 est exprimé dans le muscle squelettique de souris. 

Afin d'évaluer l'impact in vivo de ces altérations, des modèles murins (Knock-In S306^+/- et Knock-Out CACNA2D4) viables et fertiles ont été développés. Soumis à un protocole d'exercice physique intense, les animaux KI-S306^+/- présentent une augmentation significative des taux sanguins de créatine phosphokinase (CPK) par rapport à leurs témoins WT, traduisant une rhabdomyolyse accrue.

L'ensemble de ces données désigne le gène CACNA2D4 comme un gène majeur de prédisposition à l’Hyperthermie d’Effort. L'objectif de mon travail de thèse réside dans la caractérisation fonctionnelle et moléculaire approfondie de cette protéine au sein du tissu musculaire.