Maladie d’Alzheimer : sur la piste de biomarqueurs dans les selles

À la recherche de biomarqueurs plus accessibles

Aujourd’hui, l’imagerie cérébrale et l’analyse du liquide céphalo-rachidien après ponction lombaire font partie des examens de référence pour diagnostiquer la maladie d’Alzheimer. Mais ces examens restent coûteux et contraignants. 

« Nous nous sommes intéressés aux selles comme matrice biologique complémentaire pour l’étude de la maladie d’Alzheimer. Faciles d’accès, peu coûteuses et simples à collecter, elles pourraient fournir des informations supplémentaires à celles obtenues à partir du liquide céphalo-rachidien ou du sang pour l’analyse de certains biomarqueurs » , raconte Maxime Seignobos, qui a préparé sa thèse de doctorat au GIN, dans l’équipe "Neuropathologies et Dysfonctionnements Synaptiques" sous la direction de Muriel Jacquier-Sarlin.  
Ses travaux ont porté sur plusieurs protéines associées à la maladie d’Alzheimer : l’amyloïde bêta, différentes formes de la protéine Tau, mais aussi des marqueurs de neurodégénérescence, du fonctionnement des synapses et de l’inflammation. 

Les chercheurs ont comparé les signaux détectés dans les selles de souris APP/PS1, un modèle de la maladie d’Alzheimer, à ceux observés chez des souris témoins, à l’âge d’un et de six mois.

Des différences détectables très précocement

Premier constat : l’amyloïde bêta et la protéine Tau sont détectables dans les selles, y compris chez les souris témoins. Leur présence n’est donc pas en elle-même un signe de la maladie. 
En revanche, des différences ont été observées entre les deux groupes. 

Dès l’âge d’un mois, plusieurs formes d’amyloïde bêta et de Tau phosphorylée présentent des signaux plus élevés chez les souris APP/PS1. C’est également le cas du NfL, une protéine utilisée comme marqueur de la neurodégénérescence, et de la synaptophysine, associée au fonctionnement des synapses.

« Ce qui est intéressant, c’est qu’on a cette augmentation dans les selles des souris APP/PS1 à un stade assez précoce, dès un mois, donc avant les dépôts amyloïdes dans le cerveau », souligne Maxime Seignobos. 
En effet, chez ces souris modèles de la maladie d’Alzheimer, les premières plaques amyloïdes ne deviennent détectables dans le cortex qu’à partir de trois mois. Les modifications observées dans les selles les précèdent donc de plusieurs semaines.

Quel lien entre le cerveau et l’intestin ? 

Comment ces biomarqueurs se retrouvent-ils dans les selles des souris ? Cette première étude ne suffit pas pour le savoir. Les protéines détectées pourraient en effet avoir différentes origines et leur présence dans les selles ne signifie pas qu’elles proviennent directement du cerveau.
Comprendre l’origine de ces signaux et les mécanismes qui pourraient relier le cerveau et l’intestin constitue justement le second volet de la thèse de doctorat de Maxime Seignobos, et devrait faire l’objet d’une prochaine publication.
Ces premiers résultats obtenus chez la souris constituent « la première pierre qui ouvre la voie à l’étude clinique », résume le jeune chercheur.

Une étude clinique en cours

Le passage à l’humain est d’ailleurs déjà engagé avec le projet FECALZ. Une étude clinique menée en partenariat avec le CHU Grenoble Alpes et le CMRR Grenoble Arc Alpin a inclus 135 volontaires : des sujets sains, des personnes présentant des troubles cognitifs légers et des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. L’analyse de leurs selles permettra de déterminer si les différences observées chez la souris se retrouvent chez l’humain.

« À terme, l’objectif serait de contribuer au développement d’outils diagnostiques permettant une détection plus précoce et plus facilement accessible de la maladie », conclut Maxime Seignobos.

Images de microscopie en fluorescence montrant des villosités intestinales, structures impliquées dans l'absorption des nutriments. Différents marquages permettent de visualiser notamment la protéine Tau (cyan), les réseaux vasculaires et d'autres structures du tissu intestinal. L'origine et le devenir des protéines associées à la maladie d'Alzheimer dans l'intestin font l'objet d'autres travaux menés par Maxime Seignobos dans le cadre de sa thèse.

Référence : 

Fecal ATX(N) profiling reveals early genotype-associated molecular signatures in APP/PS1 mice. 
Seignobos M., Boisseau S., Vossier F., Rauzier L., Buisson A. & Jacquier-Sarlin M. 
Scientific Reports, 2026.