La L-Dopa modifie les microtubules et fragilise les synapses

Des chercheurs du Grenoble Institut des Neurosciences viennent de révéler un mécanisme totalement inattendu lié au traitement de référence de la maladie de Parkinson : la L-Dopa. Leur étude, publiée dans npj Parkinson’s Disease, montre que la L-Dopa peut s’intégrer directement dans les microtubules des neurones, perturber leur dynamique et fragiliser les synapses. 

Depuis plus de 50 ans, la L-Dopa reste le traitement le plus efficace pour soulager les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson. Mais chez de nombreux patients, son usage prolongé entraîne des fluctuations symptomatiques, des dyskinésies (mouvements involontaires) et des troubles comportementaux. 
Pour comprendre les mécanismes de ces effets secondaires, Leticia Peris, neuroscientifique au GIN, s’est intéressée à une piste encore peu explorée : l’impact direct de la L-Dopa sur le cytosquelette neuronal.

Et si le traitement de la maladie de Parkinson remodelait le paysage synaptique ?

Dans les neurones, les microtubules jouent un rôle fondamental : ils soutiennent la structure cellulaire, assurent le transport intracellulaire et participent à la plasticité synaptique. 
La molécule d’α-tubuline, la brique de base des microtubules, a à son extrémité, un acide aminé terminal : la tyrosine, qui peut être retiré par les enzymes VASH -SVBP ou rajouté par l’enzyme TTL. Ainsi, les microtubules sont régulés par un cycle biochimique précis : le cycle tyrosination / détyrosination, qui détermine leur dynamique. Pour que les synapses fonctionnent correctement, il faut un équilibre entre l’ α-tubuline tyrosinée et détyrosinée.

« Ce cycle a été découvert par des chercheurs argentins qui étaient mes professeurs quand j’étais étudiante » confie Leticia Peris. « Cette étude s’inscrit dans la continuité de leurs travaux. Elle a été réalisée à Grenoble mais grâce à une collaboration avec mon collègue argentin Gastòn Bisig, et Agustina Zorgniotti qui l’avait commencé à y travailler à la fin de sa thèse et a poursuivi en postdoc au GIN. »

Leticia Peris et son équipe ont montré que la L-Dopa peut être directement intégrée à l’extrémité de lα-tubuline par l’enzyme TTL, à la place de la tyrosine. Cette modification a des conséquences profondes car une fois intégrée, la L-Dopa peut difficilement être retirée par les enzymes VASH-SVBP). Le cycle tyrosination/détyrosination est donc bloqué par cette nouvelle forme anormale de microtubule.

« Nous avons démontré que c’est vraiment la L-Dopa intégrée qui empêche VASH-SVBP de travailler correctement. Cela explique pourquoi la L-Dopa s’accumule dans les microtubules » précise Leticia Peris.

Les chercheurs montrent aussi que les microtubules contenant de la L-Dopa deviennent plus instables et moins capables d’entrer dans les épines dendritiques.
Or, cette invasion sporadique des épines dendritiques par les microtubules est essentielle à leur maintien et à la stabilité des synapses excitatrices. Résultat : les épines dendritiques non “visitées” par les microtubules sont plus vite éliminées et la densité des synapses excitatrices diminue.

Une piste pour de futurs traitements ?

En montrant que la L-Dopa modifie le cycle de la tyrosination des microtubules et perturbe l’action des enzymes VASH-SVBP, les chercheurs ont identifié non seulement un nouveau mécanisme de synapto-toxicité mais aussi une nouvelle cible biologique, et potentiellement une voie pour réduire les effets secondaires du traitement à long terme.

Ces résultats nécessitent désormais des études in vivo, pour confirmer l’impact de la L-Dopa sur les circuits neuronaux du cerveau. « Regarder le cytosquelette dans les maladies neurodégénératives ajoute un nouveau point de vue sur la physiopathologie, et cela ouvre la voie à de nouvelles cibles thérapeutiques » conclut Leticia Peris.

Référence : 
L-Dopa-modified microtubules lead to synapse instability in cultured neurons: possible implications in Parkinson’s disease therapy
 Agustina Zorgniotti, Aditi Sharma, Sacnicte Ramiyrez-Rios,  Chadni Sanyal,  Martina Aleman,  Yanina Ditamo,  Marie-Jo Moutin,  C. Gastón Bisig,  Leticia Peris
 npj Parkinsons Dis. 11, 298 (2025). doi.org/10.1038/s41531-025-01143-4