Les endosomes de signalisation possèdent leur propre système de navigation intégré

La maladie de Huntington est une maladie héréditaire rare du système nerveux central, causée par une altération du gène codant pour la protéine huntingtine, une protéine essentielle au fonctionnement du corps humain car elle joue un rôle clé dans le transport axonal. Des chercheurs du GIN ont récemment découvert un nouveau mécanisme moléculaire impliquant la huntingtine dans le trafic intracellulaire : avec la calcineurine, la huntingtine forment une machinerie de détection du calcium qui dirige les signaux neurotrophiques vers le noyau.

Les endosomes de signalisation sont des organites générés par endocytose après activation des récepteurs transmembranaires. Dans un neurone, ils sont capables de se déplacer sur de longues distances et ainsi de transmettre des informations de la synapse au corps neuronal.

A l’aide de dispositifs de microfluidique, des chercheurs de l’équipe « Dynamiques intracellulaires et neurodégénérescence » dirigée par Frédéric Saudou et de l’équipe « Progéniteurs neuraux et pathologies cérébrales" » dirigée par Sandrine Humbert ont observé que le calcium libéré lors de la liaison du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) à son récepteur (le récepteur de la tropomyosine kinase B - TrkB) est détecté par la calcineurine sur la face cytosolique de l'endosome. La calcineurine déphosphoryle alors la huntingtine qui va faire bouger l'endosome dans la direction rétrograde, c’est-à-dire vers le noyau.

De même, dans un système de transport de microtubules reconstitué in vitro, les chercheurs ont observé que les vésicules purifiées changent de direction et se déplacent vers l'extrémité négative des microtubules en réponse à la libération contrôlée de calcium.

La calcineurine et la huntingtine, colocalisées à la surface de l'endosome, servent donc de capteur pour répondre aux changements de concentration en calcium. Elles forment une machinerie de détection du calcium qui dirige les signaux neurotrophiques vers le noyau

Ces résultats montrent que les endosomes de signalisation dans les neurones transportent donc non seulement leur propre carburant, mais aussi leur propre système de navigation formé par la calcineurine et la huntingtine. Ils mettent donc en évidence un nouveau rôle biologique de la huntingtine dans la transmission des signaux dans les neurones en condition physiologique. Ils devraient permettre de mieux comprendre le mécanisme à l'origine de la neurodégénérescence des neurones corticaux dans la maladie de Huntington.
 

Référence :
Calcineurin and huntingtin form a calcium-sensing machinery that directs neurotrophic signals to the nucleus
Chiara Scaramuzzino, Emeline C. Cuoc, Sandrine Humbert, Frédéric Saudou 
SCIENCE ADVANCES, 5 Jan 2022,  Vol 8, Issue 1
DOI: 10.1126/sciadv.abj8812