Étude de la balance Excitation/Inhibition dans l'hippocampe d'une souris transgénique modèle de la maladie d'Alzheimer

Le vendredi 15 novembre 2024, Floriane PAYET soutiendra sa thèse intitulée "Étude de la balance Excitation/Inhibition dans l'hippocampe d'une souris transgénique modèle de la maladie d'Alzheimer".

Cette thèse a été dirigée par Fabien LANTE et Alain BUISSON de l'équipe "Neuropathologies et Dysfonctionnements Synaptiques" du GIN.

Composition du jury :

- Hélène Marie, CNRS Provence et Corse, Rapporteure
- Paul-Antoine Salin, CNRS Rhône Auvergne, Rapporteur
- Catherine Ghezzi, Université Grenoble Alpes, Examinatrice
- Rémy Sadoul, Université Grenoble Alpes, Examinateur
- Michel Vignez, Université de Montpellier, Examinateur
- Fabien Lanté, GIN Université Grenoble Alpes, Directeur de thèse
- Alain Buisson, GIN Université Grenoble Alpes, Co-Directeur de thèse

Résumé

La maladie d'Alzheimer (MA) est une affection neurodégénérative qui constitue la forme la plus fréquente de démence. Elle se distingue par une longue phase asymptomatique, durant laquelle des dysfonctionnements de la neurotransmission ont été observés. Ces perturbations sont attribuées à une accumulation précoce et anormale des formes oligomériques de la protéine bêta-amyloïde (Aβo) dans le cerveau, en particulier au niveau de l'hippocampe. Issues du clivage de la protéine précurseur amyloïde (APP), les Aβo perturbent la neurotransmission en altérant l'équilibre entre l'excitation et l'inhibition (E/I), favorisant ainsi une hyperactivité neuronale. Ces effets délétères sur la transmission glutamatergique semblent liés à l'interaction entre Aβ et la synapse via l'APP. Bien que moins documentée, l'implication de l'APP dans la modulation de la transmission inhibitrice, notamment via l'expression du transporteur de chlore KCC2, est également suggérée par certaines études.

Les recherches menées dans le cadre de ma thèse ont mis en évidence une altération précoce de l'équilibre E/I due à une surproduction d'Aβo, principalement attribuable à une réduction de la neurotransmission inhibitrice dans l'hippocampe. Ce déficit est associé à un clivage excessif de l'APP et à une diminution de l'expression de KCC2. De plus, il a été démontré qu'un traitement pharmacologique visant à augmenter la fonction de KCC2 pourrait rétablir cet équilibre en corrigeant les perturbations de la transmission GABAergique. En résumé, ces résultats ont permis d'identifier un mécanisme complexe dans lequel KCC2 joue un rôle central dans la régulation de la balance E/I, ouvrant la voie à de nouvelles approches thérapeutiques.