Compréhension des mécanismes pathologiques et développement d'approches thérapeutiques dans les myopathies liées à RyR1

Le mercredi 13 novembre 2024, Amandine TOUREL soutiendra sa thèse intitulée "Compréhension des mécanismes pathologiques et développement d'approches thérapeutiques dans les myopathies liées à RyR1".

Cette thèse a été dirigée par Isabelle MARTY et Anne PETIOT de l'équipe "Myologie cellulaire et Pathologies" du GIN.

Composition du jury

- Laurent Schaeffer, INMG Lyon, Université Claude Bernard Lyon 1, Rapporteur
- Damien Freyssenet, LIBM Saint-Etienne, Université Jean Monnet, Rapporteur
- Carole Kretz-Remy, INMG Lyon, Université Claude Bernard Lyon 1, Examinatrice
- Mireille Albrieux, GIN, Université Grenoble Alpes, Examinatrice
- Isabelle Marty, GIN, Inserm, Directrice de thèse
- Anne Petiot, GIN, Inserm, Co-encadrante de thèse

Résumé

La contraction musculaire est un processus hautement organisé et finement régulé, à l’origine de tous nos mouvements. Ce processus complexe est initié par une stimulation neuronale des fibres musculaires, à l’origine d’une libération contrôlée de calcium (depuis le réticulum sarcoplasmique, vers le cytoplasme des fibres), engendrant le glissement des myofilaments d’actine et de myosine, responsable de la contraction. La libération de calcium associée à la contraction musculaire s’effectue via l’ouverture d’un canal calcique ancré dans la membrane du réticulum, le récepteur de la ryanodine de type 1 (RyR1). Des anomalies de la fonction de RyR1 sont impliquées dans des pathologies musculaires rares, appelées myopathies liées à RyR1, dues à des mutations sur le gène codant le canal calcique, engendrant sa perte d’expression et/ou sa mauvaise fonctionnalité. Ces myopathies, d’une prévalence d’une naissance sur 90 000, se manifestent avec des symptômes variés, allant de la douleur musculaire sans perte de mobilité, à la paralysie, ou même la mort périnatale. Il n’existe actuellement aucun traitement pour ces pathologies, pour lesquelles les efforts de recherche sont impactés scientifiquement et économiquement par la rareté des patients. Il est donc important de tester de nouvelles hypothèses thérapeutiques. C’est dans ce contexte que notre équipe a récemment développé un modèle d’étude des myopathies liées à RyR1, le modèle murin RyR1-Rec de diminution inductible et muscle spécifique de RyR1, caractérisé par une perte progressive de force musculaire. Ma thèse a eu pour objectif, dans un premier temps, d'étudier les effets de la diminution de RyR1 sur des cultures de cellules musculaires issues du modèle murin RyR1-Rec, avec des analyses fonctionnelles, biochimiques, et morphologiques. Les résultats obtenus nous ont permis de montrer que la diminution de RyR1 dans les myotubes RyR1-Rec induit une augmentation de la différenciation, qui est indépendante de la voie mTOR et du calcium. Un autre objectif de ma thèse a été, dans un deuxième temps, de tester des traitements pharmacologiques dans le modèle murin RyR1-Rec. Nous avons plus particulièrement testé les effets d’un traitement antioxydant avec du N-Acétyl-Cystéine (NAC), qui a montré des effets bénéfiques sur les performances musculaires des souris RyR1-Rec.

L’ensemble des résultats nous a permis de mieux comprendre l’importance du canal calcique RyR1 dans l’homéostasie des cellules musculaires et les mécanismes pathologiques mis en place suite à sa diminution, ainsi que d’envisager de nouvelles approches avec des molécules thérapeutiques, pour de futures études précliniques et cliniques dans le traitement des myopathies liées à RyR1.