CACNA2D4, une sous unité régulatrice des canaux calciques voltage-dépendants, associée à la survenue de l'hyperthermie d'effort

L’hyperthermie d’effort (HE) est une maladie potentiellement mortelle définie par une hyperthermie sévère, avec une température corporelle supérieure à 40°C, associée à un dysfonctionnement neurologique soudain, observée chez des individus sains exposés à un exercice physique intensif. L'HE partage de nombreuses similitudes cliniques et biologiques avec l'hyperthermie maligne peranesthésique (HM), une maladie pharmacogénétique déclenchée par des agents halogénés volatils principalement associée à des mutations du gène RYR1, et plus rarement des gènes CACNA1S et STAC3. Plusieurs données sont en faveur de l'existence d’une base génétique prédisposant à l'HE, mais à ce jour les preuves d’une cause génétique restent incertaines. Les mutations de RYR1 ont été associées à l'HE avec une prévalence beaucoup plus faible que dans l’HM, ce qui suggère l'implication d'autres gènes. Nous rapportons ici l'étude génétique d'une cohorte de soldats ayant présenté un épisode d'HE chez lesquels les mutations de RYR1 avaient été précédemment exclues. L'analyse du séquençage de l'exome entier a conduit à l'identification de variants du gène CACNA2D4 chez quatre patients non apparentés. CACNA2D4 code l'isoforme α2δ-4 de la classe α2δ de la sous-unité régulatrice des canaux voltage-dépendants de la famille Cav. L'objectif de ce travail a été d'étudier l'implication de CACNA2D4 dans l'apparition d'une hyperthermie d’effort avec une caractérisation fonctionnelle in vitro et in vivo.  Nous montrons ici qu'un nouveau transcrit CACNA2D4 est exprimé dans le muscle squelettique de la souris. Des études in vitro démontrent que les quatre variants génétiques de CACNA2D4 trouvés chez les patients ayant vécu une crise d'HE modifient la fonctionnalité de la protéine, altérant notamment sa localisation membranaire. Le variant p.(Ser299Arg)  localisé dans le domaine MIDAS de α2δ-4 a un impact sur l'interaction directe de la protéine avec la sous-unité Cav1.1 du DHPR dans un système reconstitué, ainsi que sur ses propriétés de canal. Le modèle murin avec un knock-in pour le variant p.(Ser299Arg) (KI-S306R) est viable et fertile. Soumis à un protocole d'exercice intense, les animaux KI-S306R présentent une augmentation significative des taux sanguins de CPK, reflétant une rhabdomyolyse accrue, par rapport à leurs compagnons de portée sauvage (WT). De plus, les souris femelles KI-S306R présentent une élévation significative de la température corporelle centrale par rapport aux WT, reproduisant une crise de type HE. Nous avons également observé une altération de l'homéostasie calcique musculaire dans les myotubes de souris KI-S306R. Dans l'ensemble, ce travail a permis d’une part de mettre en évidence l’existence d’un transcrit musculaire du gène CACNA2D4, nouvellement caractérisé, et d’autre part de montrer l’association entre des variants du gène CACNA2D4 et la survenue d’une crise d’hyperthermie d’effort.