Étude du dysfonctionnement du réseau cortical somatosensoriel au cours de l’épileptogenèse dans un modèle d’épilepsie-absence

Le mardi 19 octobre 2021, Emel LAGHOUATI soutiendra sa thèse intitulée "Étude du dysfonctionnement du réseau cortical somatosensoriel au cours de l’épileptogenèse dans un modèle d’épilepsie-absence".

Cette thèse a été encadrée par Antoine DEPAULIS et Isabelle GUILLEMAIN.

Composition du jury :

• Mme Patricia GASPAR, DR1 INSERM émerite, Sorbonne Université - Rapporteur
• Mr Gilles HUBERFELD, MCU-PH, Sorbonne Université - Rapporteur
• Mme Isabelle FEREZOUCR, CR CNRS, Université Paris Saclay - Examinateur
• Mr Fabrice WALLOIS, PU-PH, Université de Picardie - Examinateur
• Mr Rémy SADOUL, PU, Université Grenoble Alpes - Président
• Mr Antoine DEPAULIS, DR1 INSERM, Université Grenoble Alpes - Directeur de thèse
• Mme Isabelle GUILLEMAIN, MCU, Université Grenoble Alpes - Co-encadrante de thèse

Résumé :

Le cerveau est composé de nombreux neurones interconnectés qui forment des réseaux assurant des fonctions complexes. Dans certains cas, des altérations de ces réseaux se produisent et entraînent l’apparition de pathologies neurologiques, comme les épilepsies. Les épilepsies sont caractérisées par des crises récurrentes associées à une hypersynchronisation et une hyperexcitabilité de réseaux neuronaux spécifiques. Ces réseaux sont principalement étudiés durant la phase chronique de l’épilepsie mais peu de données concernent l’épileptogenèse, période de mise en place de l’épilepsie, en particulier dans les épilepsies idiopathiques. Parmi celles-ci, l’épilepsie absence se traduit par des crises caractérisées par une altération de la conscience et la présence sur l’électroencéphalogramme de décharges de pointes-ondes (DPO) initiées au sein d’une zone restreinte du cortex. Nous avons fait l’hypothèse que le développement de ces réseaux corticaux est altéré pendant la phase de maturation cérébrale favorisant ainsi l’apparition d’un circuit épileptique à l’origine de l’épilepsie absence.

Pour vérifier cette hypothèse, nous avons utilisé le rat GAERS (Genetic Absence Epilepsy Rat from Strasbourg) dans lequel les DPO sont initiées dans la partie du cortex somatosensoriel qui reçoit l’information sensorielle relative aux vibrisses (wS1). Ces DPO apparaissent vers le 25ème jour post natal (P25) et sont précédées par des oscillations anormales observables à partir de P15 définissant ainsi la période d’épileptogenèse entre P15 et P30.

Nous avons tout d’abord étudié la mise en place du circuit épileptique au sein des différentes couches du cortex wS1 chez le GAERS. En utilisant des enregistrements électrophysiologiques in vivo de potentiels de champ locaux et d’activités multiunitaires, nous avons montré qu’à P15, l’initiation des oscillations anormales s’accompagne d’un dipôle d’activité uniquement au sein des couches L5/6 du cortex wS1. En revanche, à P30, l’activité épileptique se traduit par une co-activation des couches L2/3 et L5/6. Ces résultats suggèrent une construction progressive du circuit épileptique au sein des couches du cortex wS1.
Nous avons ensuite recherché si la fonction physiologique du cortex wS1 était altérée par le développement de l’épilepsie absence. Nous avons réalisé des stimulations des vibrisses et analysé le traitement de l’information sensorielle dans les différentes couches du cortex wS1 ainsi que dans les deux noyaux relais thalamiques : le noyau ventral postéromédian (VPM) et le noyau postéromédian (POM). L’analyse des réponses multiunitaires évoquées a montré qu’elles étaient plus faibles chez les rats GAERS à P15 et à P30 dans le cortex wS1 par comparaison à des rats contrôles du même âge. En revanche, ces réponses étaient plus fortes chez les rats GAERS à P15 dans le VPM et à P30 dans le POM. Ces résultats suggèrent que la fonctionnalité du circuit sensoriel des vibrisses chez le GAERS est altérée pendant la période d’épileptogenèse. Afin de déterminer l’impact de ce dysfonctionnement sur l'intégration sensorielle, nous avons étudié le comportement des ratons grâce au test du Gap Crossing, spécifique de l’état de fonctionnement du cortex wS1. Dans ce test, les performances des GAERS étaient altérées à P15 et, dans une moindre mesure, à P30, par comparaison avec des rats contrôles du même âge. Ainsi, la modification du traitement de l’information sensorielle observée au sein du circuit thalamo-cortical pendant la mise en place de l’épileptogenèse impacte le comportement du rat GAERS.

Enfin, nous avons recherché les mécanismes neuronaux à l’origine des dysfonctionnements du cortex wS1 et particulièrement étudié sa connectivité intracorticale. Nous avons fait l’hypothèse qu’il existe des modifications des forces de projections synaptiques dans le cortex wS1 chez le GAERS pendant l’épileptogenèse. Grâce à la technique de Laser Scanning Photostimulation, nous avons mis en évidence que les projections excitatrices L5 vers L2/3 ainsi que les projections inhibitrices de toutes les couches vers L2/3 étaient plus faibles à P15 chez les rats GAERS en comparaison avec les rats contrôles. A l’inverse, les connexions excitatrices entre les cellules L2/3 et de L5 vers L2/3 étaient plus fortes à P30. De plus, la connexion inhibitrice L5 vers L2/3 était renforcée à cet âge chez les GAERS.

Ainsi, l’ensemble de nos résultats suggèrent un développement structurel et fonctionnel anormal du cortex wS1 chez le GAERS, pendant la période critique de l’épileptogenèse pouvant prédisposer à l’émergence des activités paroxystiques caractéristiques de l’épilepsie absence.