Ultrasons focalisés et irradiations focalisées pour des traitements de radio-immunothérapie efficaces des gliomes de haut grade

Les gliomes de haut grade restent la tumeur cérébrale primitive la plus fréquente chez l'adulte, avec une survie à 5 ans inférieure à 5 % et un standard de soin quasiment inchangé depuis vingt ans. L'immunothérapie et la radiothérapie ciblée sont explorées pour améliorer ces résultats, mais leur efficacité reste limitée, notamment du fait de la barrière hémato-encéphalique (BHE) qui freine la pénétration des traitements dans le tissu cérébral. Les ultrasons focalisés (FUS) couplés à des microbulles permettent d'ouvrir transitoirement la BHE et d'améliorer la délivrance locale de médicaments, tandis que la radiothérapie peut renforcer la réponse immunitaire en induisant une mort cellulaire immunogène et en modulant le microenvironnement tumoral.
À notre connaissance, aucune étude publiée n'a encore exploré l'usage combiné et synergique de l'ouverture de BHE par FUS, de la radiothérapie et de l'immunothérapie pour maximiser la réponse immunitaire antitumorale dans les gliomes. Le projet FOCUS propose de démontrer l'efficacité d'un protocole thérapeutique combiné optimal (timing, distribution spatiale et dose de la radiothérapie, ouverture de BHE par FUS, immunothérapie) dans un modèle de gliome F98 chez le rat, en s'appuyant sur une caractérisation par imagerie multimodale (IRM, TEP) des biomarqueurs d'inflammation et de perméabilité de la BHE.

Objectifs 

L'hypothèse centrale du projet est que l'ouverture de la BHE par FUS améliore la pénétration des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4) et des cellules CAR-T dans les gliomes, tandis que la radiothérapie renforce l'amorçage immunitaire par mort cellulaire immunogène. Les objectifs spécifiques de la thèse sont :

• caractériser l'effet du FUS-BBBO et de l'immunothérapie anti-PD-L1 sans radiothérapie sur un modèle de gliome F98 ;
• déterminer un protocole de dose radiothérapique optimal (faible dose étendue vs forte dose focalisée de type mini faisceaux, seule ou combinée) en fonction de l'activation de la réponse immunitaire ;
• démontrer l'efficacité (réduction du volume tumoral, survie, infiltration immunitaire) et l'innocuité du régime thérapeutique combiné optimal (radiothérapie + FUS-BBBO + immunothérapie) ;
• identifier, par imagerie multimodale (IRM, TEP à la granzyme B) et immunofluorescence, des biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement, transférables en clinique.

Méthode

Le travail doctoral s'appuiera sur le modèle de gliome F98 chez le rat (modèle validé, plus de 20 ans d'expérience de l'équipe ADMIR),
implanté dans le noyau caudé droit, et se déroulera en trois volets successifs :

• Volet 1 (UGA, Y1) : caractérisation de l'effet du FUS-BBBO combiné à une immunothérapie anti-PD-L1, sans radiothérapie — quantification de la captation d'anticorps par immunofluorescence, suivi en temps réel de l'ouverture de BHE par IRM multiparamétrique (4,7 T, IRMaGe). Caractérisation de l'effet du FUS-BBBO combiné à une immunothérapie anti-PD-L1, avec radiothérapie délivrée sous la forme d’arcthérapie dynamique. Etude de l’inflammation en biologie moléculaire (RT-qPCR)
• Volet 2 (Sherbrooke, Y2, Y3/I) : détermination des schémas de dose optimaux en radiothérapie fractionnée spatialement — comparaison d'une irradiation faible dose étendue (~5 Gy, 8–10 mm) et d'une irradiation forte dose focalisée de type radiothérapie
  fractionnée spatialement (SFRT) (~25–50 Gy, 1 mm), délivrées sur la plateforme stéréotaxique précision du DSIMR de l’université de Sherbrooke avec suivi par IRM multiparamétrique et panel élargi d'immunofluorescence (marqueurs d'activation endothéliale, gliale, de mort cellulaire immunogène et d'infiltration lymphocytaire), ainsi que TEP à la granzyme B 68Ga-GZMB. Identification de signatures radiomiques du traitement.
• Volet 3 (UGA Y3/II) : étude de preuve d'efficacité du régime thérapeutique combiné optimal (radiothérapie SFRT + FUS-BBBO +
  immunothérapie) — réduction du volume tumoral, survie, infiltration immunitaire, innocuité/absence de neurotoxicité, avec transfert de la technique SFRT développée au CRCHUS (Sherbrooke) pour sur la plateforme IRMaGe

Le doctorant effectuera 12 mois à l'UGA puis 18 mois à l'Université de Sherbrooke, puis les 6 derniers mois à l’UGA. Un plan de gestion des risques a été intégré au projet, avec des jalons de décision (« go/no-go ») à 6, 12, 18 et 24 mois permettant d'adapter le calendrier expérimental si nécessaire, et un appui continu des personnels de recherche expérimentés des deux sites.

Résultats attendus

FOCUS sera la première étude à explorer l'intégration du FUS-BBBO, de la radiothérapie et de l'immunothérapie dans les gliomes. Les résultats attendus portent sur la démonstration d'une synergie entre ces approches (survie, réponse immunitaire, qualité de vie), l'identification de biomarqueurs d'imagerie pertinents pour un suivi clinique, et la constitution d'un socle de données précliniques en vue de la préparation d'un essai clinique de phase 1. Le projet vise au moins trois publications dans des revues de premier rang, ainsi que des communications dans des congrès internationaux de référence (ESTRO, ASTRO, EACR, AACR).

Thèse en co-tutelle avec l'université de Sherbrooke - Québec - Canada.
Le projet constitue la première cotutelle doctorale entre l'Université Grenoble Alpes (équipe STROBE, future équipe ADMIR au GIN) et l'Université de Sherbrooke (DMIRS, CRCHUS), structurée en trois séjours. Il s'inscrit dans un partenariat stratégique UGA – Université de Sherbrooke. La collaboration entre les équipes du Prof Lepage et du Prof Adam a été initiée en 2023 à l'occasion de l'École de l'Institut Scientifique Européen (ESI, Archamps) puis de l'école d'hiver en oncologie de précision de Sherbrooke, et consolidé par deux financements internationaux Auvergne-Rhône-Alpes (PAI 2021, puis PAI IMPRAISIV 2024).

DATE LIMITE DE CANDIDATURE : 7 octobre 2026