Le guidage axonal des cellules ganglionnaires de la rétine en cours de régénération dans le noyau suprachiasmatique

Le vendredi 10 décembre 2021, Céline DELPECH soutiendra sa thèse intitulée "Le guidage axonal des cellules ganglionnaires de la rétine en cours de régénération dans le noyau suprachiasmatique".

Cette thèse a été dirigée par Marylin VANTARD et Homaira NAWABI.

Composition du jury :

• Rémy SADOUL, Professeur des Universités, UGA - Président du jury
• Valérie CASTELLANI, Directrice de recherche, CNRS - Rapporteure
• Afsaneh GAILLARD, Professeur des Universités, Université de Poitiers - Rapporteure
• Fatiha NOTHIAS, Directrice de recherche, CNRS - Examinatrice
• Alexandra REBSAM, Chargée de recherche, INSERM - Examinatrice
• Marylin VANTARD, Directrice de recherche, CNRS - Directrice de thèse
• Homaira NAWABI, Chargée de recherche, INSERM  - Encadrant de thèse

Résumé :

Les neurones matures du système nerveux central (SNC) sont incapables de régénérer. De ce fait toute lésion du SNC conduit à des pertes irréversibles des fonctions motrices, sensitives et/ou cognitives. Ainsi, comprendre les mécanismes sous-jacents de la régénération axonale constitue l’un des plus grands défis en Neurobiologie. En plus d’un environnement réfractaire à la repousse axonale, les neurones du SNC perdent leur capacité de croissance une fois mature et après la lésion. Ainsi, moduler les capacités intrinsèques des neurones matures ouvre une nouvelle voie de recherche très prometteuse pour réparer le SNC endommagé. En utilisant le modèle du nerf optique, nous avons démontré que l’activation simultanée des voies de signalisation mTOR, JAK/STAT et c-myc dans les cellules ganglionnaires de la rétine (CGR) permet une repousse axonale robuste à longue distance chez la souris : depuis l’œil jusqu’au cerveau. Cependant, ces axones en cours de régénération présentent de nombreux défauts de projections faisant obstacle à la formation des circuits nerveux. En effet, ces défauts de projections représentent des axones perdus qui n’atteindront jamais leurs cibles et qui peuvent même conduire, dans le pire des cas, à la formation de circuits aberrants et compromettre le retour des fonctions. La question principale de ma thèse est de savoir s’il est possible de modifier la trajectoire des axones en cours de régénération et de les conduire vers leurs cibles originales. En effet, le guidage axonal est un mécanisme qui permet la formation des circuits nerveux lors du développement chez l’embryon. Or, nous ne savons pas si les axones matures sont capables de répondre à leur environnement ou d’intégrer les signaux de guidage. De plus, la topographie d’expression des facteurs de guidage dans le système nerveux mature est peu connue. Pour répondre à ces questions, j’ai choisi comme modèle d’étude la cible la plus proche des CGR : le noyau Suprachiasmatique (NSC). Ce noyau, situé dans l’hypothalamus antérieur juste au-dessus du chiasma optique, est innervé par une population spécifique de CGR : les CGRip qui expriment le photopigment mélanopsine et qui sont intrinsèquement sensibles à la lumière. De manière intéressante, dans notre modèle de régénération, les axones qui régénèrent évitent le NSC alors que les CGRip survivent très bien suite à une lésion du nerf optique. Grâce à un criblage par candidats, nous avons identifié des facteurs de guidage répulsifs dans le NSC mature et leurs récepteurs dans les CGR adultes. En utilisant des cultures ex-vivo d’explant de rétines et de SCN adultes ou des cellules COS exprimant nos molécules d’intérêts, nous avons confirmé leur effet répulsif sur les CGR matures. In vivo, nous avons montré que la délétion des récepteurs de ces facteurs de guidage dans les CGR, permettait d’augmenter considérablement le nombre d’axones entrant dans le NSC. Pour finir, nous avons étudié la fonctionnalité du circuit nerveux nouvellement formé. L’ensemble de ces travaux a permis de montrer que le guidage axonal dans un contexte de régénération est une étape clé pour la formation de nouveaux circuits nerveux chez l’adulte.

Mots clés :

Guidage axonal ; régénération ; cellules ganglionnaires de la rétine ; noyau suprachiasmatique ; système visuel