Identification de biomarqueurs électroencéphalographiques de l'excitabilité cérébrale chez le rongeur

Le vendredi 22 octobre 2021, Eloïse GRONLIER soutiendra sa thèse intitulée "Identification de biomarqueurs électroencéphalographiques de l'excitabilité cérébrale chez le rongeur".

Cette thèse a été encadrée par Olivier DAVID (GIN) et Venceslas DUVEAU (Synapcell).

Résumé :

Nous avons développé une nouvelle plateforme pour le développement de médicaments basée sur la Stimulation Electrique Directe (SED). Pour cela, nous avons transféré la méthodologie de SED, actuellement utilisée chez les patients épileptiques réfractaires aux traitements, en phase préclinique. Une nouvelle approche méthodologique a été développée afin d’adapter la technique et les paramètres de stimulation aux rongeurs libres de se mouvoir.
En tant que preuve de concept, nous avons tout d’abord appliqué cette approche à des rats sains et observé des réponses évoquées très reproductibles. Nous avons également noté des spécificités des réponses en fonction de la localisation de l’application de la stimulation.
Puis, nous avons testé la capacité de cette méthodologie à suivre la pharmacocinétique d’une injection de molécule. Pour cela, nous avons réalisé des injections de réserpine sur des rats sains et observé la modification des réponses évoquées sous l’action de la molécule. Ces résultats démontrent une possible utilisation de cette approche pour étudier un challenge pharmacologique.
Enfin, nous avons appliqué cette technique à un modèle pathologique de la maladie de Parkinson (MP), le rat lésé à la 6-OHDA, afin d’identifier une signature EEG spécifique de la pathologie. Nous avons centré nos recherches sur la MP du fait de sa longue phase prodromique et d’une altération bien documentée de la connectivité au sein des circuits cortico-ganglions de la base-thalamo-corticaux. Nous avons étudié l’excitabilité de plusieurs composants de cette boucle avec la stimulation électrique et comparé les réponses évoquées résultantes avec celles de rats sains. Cette analyse a mis en évidence des modifications de l’excitabilité striatale entre les deux groupes. Ces spécificités EEG sont sensibles à une injection de levodopa qui normalise cette excitabilité.
Cette caractéristique EEG spécifique, ou biomarqueur, de la MP pourrait aider au développement de nouveaux potentiels thérapeutiques. En l’appliquant à des modèles plus progressifs de la MP, cette méthodologie pourrait permettre de corréler l’évolution du biomarqueur à la progression de la maladie. Cette approche permettrait de développer de nouvelles molécules neuroprotectrices. Plus largement, cette méthodologie peut être appliquée dans de nombreuses autres pathologies neurologiques comme la sclérose en plaques ou Alzheimer.

Mots clés :

Electroencéphalographie (EEG), potentiel de champ local (LFP), stimulation électrique, rat, Parkinson, 6-OHDA

Composition du jury :

• M. François BONNETBLANC, INRIA - Rapporteur
• M. Brian LAU, CNRS - Rapporteur
• M. Erwan BEZARD, INSERM - Examinateur
• M. Blaise YVERT, INSERM - Président du jury
• M. Olivier DAVID, INSERM - Directeur de thèse