Syndrome de Leigh : Ultrasons et thérapie génique, une stratégie prometteuse

Le syndrome de Leigh est une maladie mitochondriale pédiatrique sévère, liée notamment à des mutations du gène NDUFS4. L’absence de cette protéine perturbe le fonctionnement du complexe I mitochondrial, entraînant une défaillance énergétique progressive du cerveau. Les enfants atteints présentent un retard de développement, une faiblesse musculaire, des troubles moteurs et des difficultés respiratoires. À ce jour, aucun traitement curatif n’existe.

Franchir la barrière hémato-encéphalique sans chirurgie

Toute thérapie génique ciblant le système nerveux central se heurte à un obstacle majeur : la barrière hémato-encéphalique quasi imperméable, qui protège le cerveau. 
Pour contourner cette difficulté, des scientifiques de l'équipe "Vieillissement cérébral et thérapies" dirigée par Michael Decressac ont combiné une injection intraveineuse d’un vecteur viral AAV9 contenant une copie fonctionnelle du gène NDUFS4 avec l’application transcrânienne d’ultrasons focalisés de faible intensité (FUS), permettant une ouverture transitoire et contrôlée de la barrière hémato-encéphalique.
« Le gène NDUFS4 est candidat presque idéal pour une thérapie génique : il est de petite taille, s’insère facilement dans le vecteur viral et ne présente pas de toxicité liée à la surexpression » explique Michael Decressac.

Un bénéfice thérapeutique démontré

Chez des souris Ndufs4-KO âgées d’un mois, modèle murin du syndrome de Leigh, les scientifiques ont observé que cette stratégie restaure l’expression de la protéine NDUFS4 et améliore la fonction mitochondriale, et qu’elle corrige aussi des altérations cérébrales et cardiaques et surtout prolonge significativement la survie des animaux.

Il s’agit de la première démonstration qu’un remplacement génique assisté par ultrasons peut exercer un effet thérapeutique dans une pathologie affectant le système nerveux central.

« Nous ne faisons pas ce métier pour guérir des souris », souligne Michael Decressac. « L’objectif est de développer une approche réellement transposable chez les patients. Nous voulions montrer qu’une stratégie compatible avec une application clinique pouvait produire un effet thérapeutique significatif. »

Vers des applications cliniques

Les ultrasons focalisés sont déjà utilisés chez l’humain pour des applications neurologiques, et l’AAV9 bénéficie d’une validation réglementaire dans d’autres indications. Leur combinaison pourrait ainsi ouvrir la voie à des stratégies de thérapie génique non invasives pour des maladies du système nerveux central.

Des travaux complémentaires sont en cours afin d’optimiser les paramètres d’ouverture de la barrière hémato-encéphalique à plus grande échelle et d’évaluer la sécurité et la biodistribution dans des modèles précliniques avancés.

Réference : 
Ultrasound-assisted gene therapy mitigates Leigh syndrome pathology
Mathilde Faideau, Romain Clément, Sébastien Rigollet, Giorgia Benegiamo, Cassandra Cresson, Béatrice Blot, Robin Reynaud-Dulaurier, Sara Yjjou, Fanny Aprahamian, Sylvère Durand, Anthony Delalande, Emmanuel L Barbier, Vasile Stupar, Johan Auwerx, Michael Decressac
Brain,2026 Jan 23.
doi: 10.1093/brain/awag026. Online ahead of print.