Etude de l'implication du système dopaminergique nigrostrié dans les comportements motivés et l'alcoolodépendance

Le mercredi 19 janvier 2022, Raphaël GOUTAUDIER soutiendra sa thèse intitulée "Etude de l'implication du système dopaminergique nigrostrié dans les comportements motivés et l'alcoolodépendance".

Cette thèse a été dirigée par Sébastien CARNICELLA.

Composition du jury :

• Pr. Maurice DEMATTEIS, CHU Grenoble Alpes, Grenoble - Président du jury
• Pr. David BELIN, Université de Cambridge, Angleterre - Rapporteur
• Dr. Shauna PARKES, Institut de Neurosciences Cognitives et Intégratives d'Aquitaine, Bordeaux - Rapporteur
• Pr. Mickaël NAASSILA, Université Jules Vernes, Amiens - Examinateur
• Dr. Véronique COIZET, Grenoble Institut des Neurosciences, Grenoble - Examinateur
• Dr. Sébastien CARNICELLA, Grenoble Institut des Neurosciences, Grenoble - Directeur de thèse

 

Résumé :

L’alcoolodépendance est une pathologie chronique qui se caractérise par la recherche et la consommation compulsives d’alcool, la dégradation profonde de l’état émotionnel et motivationnel lors du sevrage et finalement par des phases de rechute régulière. Parmi les différentes théories développées pour expliquer cette pathologie, la théorie de l’allostasie dans l’addiction propose que l'état émotionnel et motivationnel négatif et l’usage compulsif d'alcool pourraient résulter de l'altération progressive des systèmes de neurotransmission fondamentaux dans les processus émotionnels et motivationnels. Parmi ces systèmes, la dopamine (DA) est depuis longtemps considérée comme un acteur important de la pathologie. Cependant, son rôle exact reste aujourd’hui mal compris. Des résultats obtenus au sein de notre équipe et d'autres groupes de recherches, suggèrent un rôle important de la voie DA nigrostriée, composée de neurones DA projetant de la substance noire pars compacta (SNc) au striatum dorsal, dans le contrôle des comportements émotionnels et motivés. De plus, différentes études démontrent clairement l’implication du striatum dorsal dans le développement de l’usage compulsif d’alcool.

Basé sur ces observations, l’objectif de ce travail doctoral a été d’étudier l’implication de l’état hypodopaminergique de la voie nigrostriée dans les déficits motivationnels et émotionnels associés au sevrage et l’usage compulsif d’alcool.

Pour ce faire, nous avons d'abord mesuré les niveaux de DA de la voie nigrostriée chez des rats exprimant, ou non, un comportement de type compulsif lié à l'alcool. Pour ce faire, des rats ont été entraînés à s'auto-administrer de l'alcool et le caractère compulsif du comportement réalisé a été évalué en couplant l’auto-administration avec la délivrance d’un choc électrique. Cette conséquence négative a permis de discriminer les rats présentant un comportement de type compulsif, qui continuaient à appuyer malgré la conséquence négative, et les rats « non-compulsifs », qui arrêtaient d’appuyer. Des dissections cérébrales ont ensuite été réalisées et les niveaux de DA dans le striatum ont été quantifiés par dosage ELISA. Nous avons observé que les rats « compulsifs » présentaient une diminution des niveaux de DA uniquement au sein du striatum dorso-latéral suggérant alors un état hypodopaminergique de la voie nigrostriée. Nous avons ensuite étudié si l’altération de la voie nigrostriée permettait reproduire l’état émotionnel et motivationnel observés au cours du sevrage. Pour induire expérimentalement cet état, nous avons utilisé l’approche de chémogénétique DREADDs (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs). Le récepteur inhibiteur hM4Di a été exprimé sélectivement dans les neurones DA de la SNc en utilisant des rats transgéniques TH-Cre. Pour activer ce récepteur, le composé synthétique C21 a été choisi et des expériences d'électrophysiologie et de microdialyse in vivo ont été réalisées pour vérifier que notre approche induisait une hypodopaminergie sélective de la voie nigrostriée. L'effet de cette altération a ensuite été évalué sur les comportements motivés et certains liés à l'anxiété et à la dépression. Nous avons constaté que cet état induisait des déficits motivationnels, mais n'avait aucun effet sur les autres type de comportements. Enfin, nous avons étudié si l’hypodopaminergie de la voie nigrostriée était causalement impliquée dans le développement de la compulsivité associée à l’alcool. Des rats ont été entraînés à s'auto-administrer de l'alcool, puis ceux qui arrêtaient d’appuyer lorsque la conséquence négative était ajoutée ont été sélectionnés. Chez ces animaux, l’induction de l’hypodopaminergie de la voie nigrostriée les a conduit à continuer cette fois-ci à appuyer malgré la conséquence négative, démontrant ainsi que cette altération contribue directement au développement de la compulsivité.

L’ensemble de ce travail doctoral souligne finalement l’implication majeure de l’état hypodopaminergique de la voie nigrostriée dans l’alcoolodépendance, une pathologie où cette voie est encore peu étudiée, alors qu'elle pourrait représenter une pièce importante du puzzle.

 

 

Mots clés :

Alcoolodépendance, dopamine, compulsivité, chémogénétique, comportement, électrophysiologie, microdialyse