Régénérer les neurones grâce au contrôle moléculaire de la traduction

Eq S.Belin, Eq H.Nawabi, Recherche

Le 28 juillet 2023

Régénérer les neurones grâce au contrôle moléculaire de la traduction

L’adaptation du processus de traduction des ARN messagers en protéines permet de stimuler la croissance des neurones adultes après une lésion

Des chercheurs du GIN ont démontré que la capacité des neurones adultes à régénérer après une lésion dépend de la régulation de la traduction des ARN messagers en protéines. Ce processus est contrôlé par la composition de la machinerie de traduction, et en particulier des molécules qui modifient son fonctionnement. Leurs résultats sont publiés dans la revue Neuron.

Dans le système nerveux central adulte (SNC, cerveau et moelle épinière), les neurones endommagés sont incapables de rétablir spontanément leurs connexions. Ceci conduit à une perte irréversible des fonctions cognitives ou motrices chez les patients. Pour la première fois en 2008, la manipulation de signaux moléculaires dans les neurones eux-mêmes a permis de les faire repousser. Depuis, plusieurs modèles expérimentaux ont produit une régénération des neurones à longue distance. Cependant, aucun d’entre eux ne permet la récupération des fonctions. Il est donc nécessaire de mieux comprendre les mécanismes moléculaires de la régénération afin de reformer des circuits nerveux fonctionnels.

Une première étude des équipes « Système nerveux central : du développement à la régénération » dirigée par Homaira Nawabi et « Régulation traductionnelle en conditions normales et pathologiques » dirigée par Stéphane Belin avait mis en lumière la molécule Huntingtin (HTT) comme facteur-clef de la réponse des neurones à la lésion. Ce résultat est très inattendu puisque le rôle de HTT dans la régénération est tout à fait inconnu.

En utilisant le système visuel de la souris comme modèle expérimental, les chercheurs ont montré la protéine HTT est indispensable à la régénération des neurones de la rétine dans le nerf optique. Pour déterminer son mécanisme d’action, ils ont combiné des techniques de biochimie et d’histologie pour montrer que HTT interagit avec le ribosome, l’unité fonctionnelle de la synthèse de protéines. Grâce à une étude de séquençage haut-débit avec validation in vivo, ils ont découvert pour la première fois que HTT contrôle la traduction d’un certain nombre d’ARN messagers spécifiques. La traduction de ces ARN régulés sélectivement par HTT conditionne la régénération des neurones.

Pour la première fois, ces résultats parus dans la revue scientifique Neuron permettent de mettre en lumière la traduction sélective comme mécanisme essentiel de la régénération. Ce processus s’opère par l’association de facteurs inattendus au ribosome, comme la protéine HTT. L’élucidation de ce mécanisme moléculaire, jusqu’alors inconnu, permettra la mise en place de stratégies ciblées et adaptées à la pathologie neuronale.

Ainsi, la modulation de la protéine HTT comme facteur de traduction et/ou de ses cibles traductionnelles offre une perspective thérapeutique innovante pour faire régénérer les neurones dans le cerveau lésé.

Référence :
Customization of the translational complex regulates mRNA-specific translation to control CNS regeneration (pdf)
Julia Schaeffer, Noemie Vilallongue, Charlotte Decourt, Beatrice Blot, Nacera El Bakdouri, Elise Plissonnier, Blandine Excoffier, Antoine Paccard, Jean-Jacques Diaz, Sandrine Humbert, Frederic Catez, Frederic Saudou, Homaira Nawabi‡, Stephane Belin‡ -
Neuron, 12 juillet 2023

Date

Le 28 juillet 2023