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Groupe de recherche associé "Neurodégénérescence et plasticité"

dirigé par Rémy Sadoul

photo sadoul Gin.png
De nombreux gènes codant pour protéines régulant la voie endosomale sont liés aux maladies neurodégénératives. Nous cherchons à définir le rôle de ces protéines dans les endosomes et comment leurs dysfonctionnements affectent la physiologie neuronale au cours du développement et chez l’adulte.

Thèmes de recherche et techniques utilisées

L’endocytose est un élément clé de la régulation de l'expression protéique à la surface cellulaire. Les protéines endocytées passent par les endosomes, dans lesquels elles sont triées vers d'autres compartiments, la surface cellulaire, l'espace extracellulaire ou les lysosomes. Les liens entre les maladies neurodégénératives et des mutations dans les effecteurs de la voie endosomale ainsi que des anomalies de ce système dans les neurones malades, posent la question du rapport entre ces anomalies et deux caractéristiques des pathologies neurodégénératives : les dysfonctions synaptiques et la mort neuronale.

L’équipe « Neurodégénérescence et plasticité » étudie depuis plusieurs années des protéines formant les complexes endosomal sorting complex required for transport (ESCRT) qui déforment les membranes jusqu’à former des vésicules dans les endosomes et à la surface cellulaire. De plus, elle a été pionnière dans l’étude de la sécrétion de vésicules extracellulaires appelés exosomes par les neurones.

L’équipe s’est actuellement focalisée sur 2 projets portant sur :

  • La régulation des complexes protéiques ESCRT-III.
    Il s’agit ici de comprendre les mécanismes de recrutement des complexes ESCRT-III aux membranes et leurs effets physiologiques sur les neurones. Nos études portent plus particulièrement sur Alg-2 interacting protein X (Alix) capable de recruter à la fois le complexe ESCRT-III et les endophilines. Nous cherchons à savoir si ces protéines participent directement à plasticité synaptique.
  • Les exosomes neuronaux.
    Nous cherchons ici à déterminer si les exosomes qui contiennent des ARN et des protéines sont impliqués dans la communication interneuronale. Nous cherchons aussi à déterminer s’ils participent à la propagation de la protéine beta-amyloïde à travers le cerveau au cours de la maladie d’Alzheimer.

Techniques utilisées :

  • Biologie moléculaire : constructions plasmidiques, clonages et sous-clonages, PCR, expression de protéines recombinantes
  • Biochimie : purification de protéines et d’anticorps, étude d’interactions de partenaires protéiques, criblage double-hybride, immunoprécipitations
  • Biologie cellulaire : lignées cellulaires et cultures primaires de neurones
  • Microscopie : imagerie de fluorescence classique / confocale, vidéomicroscopie, microscopie électronique
  • Purification d'exosomes et caractérisation par Nanosight
  • Modèles animaux : production de KO conditionnelles

Publications récentes

Guo H, Chitiprolu M, Roncevic L, Javalet C, Hemming FJ, Trung MT, Meng L, Latreille E, Tanese de Souza C, McCulloch D, Baldwin RM, Auer R, Côté J, Russell RC, Sadoul R, Gibbings D. (2017) Atg5 Disassociates the V1V0-ATPase to Promote Exosome Production and Tumor Metastasis Independent of Canonical Macroautophagy. Dev Cell. 18;43(6):716-730.

Laulagnier K, Javalet C, Hemming FJ, Chivet M, Lachenal G, Blot B, Chatellard C, Sadoul R (2017) Amyloid precursor protein products concentrate in a subset of exosomes specifically endocytosed by neurons. Cell Mol Life Sci Sept 27: 1-17* co-corresponding authors

Williamson RL, Laulagnier K, Miranda AM, Fernandez MA, Wolfe MS, Sadoul R, Di Paolo G. (2017) Disruption of amyloid precursor protein ubiquitination selectively increases amyloid ? (A?) 40 levels via presenilin 2-mediated cleavage. J Biol Chem. 292(48):19873-19889.

Sadoul R*, Laporte MH, Chassefeyre R, Chi KI, Goldberg Y, Chatellard C, Hemming FJ, Fraboulet S (2017) The role of ESCRT during development and functioning of the nervous system. Semin Cell Dev Biol S1084-9521(17)30256-2

Laulagnier K, Javalet C, Hemming FJ, Sadoul R (2017) Purification and Analysis of Exosomes Released by Mature Cortical Neurons Following Synaptic Activation. Methods Mol Biol (Review) 1545: 129-138

Laporte MH, Chatellard C, Vauchez V, Hemming FJ, Deloulme JC, Vossier F, Blot B, Fraboulet S*, Sadoul R* (2017) Alix is required during development for normal growth of the mouse brain. Sci Rep 7: 44767 *co-corresponding authors


Vernay A, Therreau L, Blot B, Risson V, Dirrig-Grosch S, Waegaert R, Lequeu T, Sellal F, Schaeffer L, Sadoul R, Loeffler JP, Rene F (2016) A transgenic mouse expressing CHMP2Bintron5 mutant in neurons develops histological and behavioural features of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. Hum Mol Genet 25: 3341-3360

Mercier V, Laporte MH, Destaing O, Blot B, Blouin CM, Pernet-Gallay K, Chatellard C, Saoudi Y, Albiges-Rizo C, Lamaze C, Fraboulet S, Petiot A, Sadoul R (2016) ALG-2 interacting protein-X (Alix) is essential for clathrin-independent endocytosis and signaling. Sci Rep 6: 26986

Chassefeyre R, Martinez-Hernandez J, Bertaso F, Bouquier N, Blot B, Laporte M, Fraboulet S, Coute Y, Devoy A, Isaacs AM, Pernet-Gallay K, Sadoul R* , Fagni L, Goldberg Y* (2015) Regulation of Postsynaptic Function by the Dementia-Related ESCRT-III Subunit CHMP2B. J Neurosci 35: 3155-73 *co-corresponding authors


Mise à jour le 30 avril 2018

Mots-clés

Endosomes, plasticité synaptique, Alix, ESCRT-III, CHMPS, démence fronto-temporale, maladie d’Alzheimer, microcéphalie.

Membres
Associés renforcés
Associés simples