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Accéder au plan complet du siteÉquipe "Vieillissement cérébral et thérapies" *
dirigée par Michael DECRESSAC
Déchiffrer les signaux moléculaires qui gouvernent la sénescence neuronale et Élucider les mécanismes pathogéniques responsables de maladies neurodégénératives liées à l’âge telle que la maladie de Parkinson.
Thèmes de recherche
Les maladies neurodégénératives représentent un fardeau socio-économique majeur ainsi qu’un challenge fondamental pour la communauté scientifique. Améliorer notre qualité de vie cérébral (c’est à dire notre espérance de vie passée avec de bonnes fonctions cérébrales) est un besoin urgent qui ne peut être atteint qu’à travers une meilleure connaissance de la physiologie neuronale.
L’objectif de l’équipe « vieillissement cérébral et thérapies » est de déchiffrer les signaux moléculaires qui gouvernent la sénescence neuronale. Leur identification permettrait d’élucider des mécanismes pathogéniques responsables de maladies neurodégénératives liées à l’âge telle que la maladie de Parkinson. Répondre à cette question cruciale accélèrerait également la découverte de stratégies thérapeutiques pertinentes et efficaces pour les patients.
Nous nous intéressons particulièrement à comprendre comment la protéine étroitement associée à cette pathologie, l’alpha-synucléine, devient toxique et quelle est la séquence d’évènements pathogénique conduisant à l’accélération stochastique de la mort des neurones dopaminergiques dans la maladie de Parkinson. Nous étudions les signaux extracellulaires et les mécanismes intracellulaires contrôlant son niveau d’expression et les conséquences aux niveaux cellulaire et moléculaire de perturbations de son homéostasie.
Afin d’explorer ces questions, l’équipe « vieillissement cérébral et thérapies » développe les projets de recherche suivants :
- Mécanismes pathogéniques : nous tentons d’élucider les signaux provenant du cerveau et des organes périphériques qui participe à la régulation du vieillissement cérébral et qui précipitent le cerveau vers le développement de pathologies.
- Modélisation de la pathologie : nous concevons des stratégies alternatives et pertinentes (ex : via transfert de gène) pour reproduire la maladie de Parkinson dans des cellules et in vivo.
- Thérapie moléculaire : nous utilisons des approches objectives afin d’identifier et de dériver l’utilisation de molécules pour la maladie de Parkinson. Par le criblage de larges panels de composés, nous identifions de nouvelles cibles thérapeutiques qui sont testées dans des modèles complémentaires de vieillissement cérébral pathologique.
Techniques utilisées
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Microscopie : immunohistochimie, microscopie confocale et live imaging, microscopie électronique et super-résolution
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Biochimie, biologie cellulaire et moléculaire : clonage, RT-qPCR, transfection, vecteurs viraux, ELISA, Western blot
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Modèles de recherche : lignées cellulaires, neurones primaires et cultures de cellules gliales, c.elegans, souris, rats, tissus humains
Légende: Approche translationelle pour l’étude du vieillissement cérébral pathologique. Nos modèles de recherche vont des neurones primaires (en haut à gauche: neurones corticaux marqués pour Tuj1 en vert et avec la phalloidin en rouge) jusqu’aux puissants modèles génétiques tels que le nématode C.elegans (en bas à gauche) et les souris transgéniques (en haut à droite : substance noire marquée avec la TH en rouge et la GFP en vert). Nous complémentons la pertinence clinique de nos résultats par l’examen de tissus post-mortem de patients (en bas à droite : neurones dopaminergiques visualisées avec la neuromélanine en marron et le marquage de la TH en gris)
Publications
Nurr1 in Parkinson’s disease: from pathogenesis to therapeutic potential. Decressac M., Volakakis N., Bjorklund A., Perlmann T. (2013) Nat. Rev. Neurol. 9(11):629-36
Cyclosporin promotes neurorestoration and cell replacement therapy in pre-clinical models of Parkinson’s disease. Tamburrino A., Churchill M.J., Wan O.W., Colino-Sanguino Y., Ippolito R., Bergstrand S., Wolf D.A., Herz N.J., Sconce M.D., Bjorklund A., Meschul C.K., Decressac M. (2015) Acta Neuropathol. Commun. 3:84.
TFEB-mediated autophagy rescues midbrain dopamine neurons from a-synuclein toxicity. Decressac M., Mattsson B., Weikop P., Lundblad M., Jakobsson J., Bjorklund A. (2013). PNAS, 110(19):E1817-26.
a-synuclein –induced down-regulation of Nurr1 disrupts GDNF signaling in nigral dopamine neurons. Decressac M., Kadkhodaei B., Mattsson B., Laguna A., Perlmann T., Bjorklund A. (2012) Sci. Transl. Med. 4(163):163ra156.
Tutelles
Mots-clés
Vieillissement neuronal, Maladie de Parkinson, Thérapie moléculaire, Modèles animaux, Dopamine
