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Équipe "Progéniteurs neuraux et pathologies cérébrales"

dirigée par Sandrine HUMBERT

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Comprendre comment une protéine d’échafaudage telle que la huntingtine (dont la mutation est à l’origine de la maladie de Huntington) coordonne les mécanismes cellulaires et moléculaires gouvernant la division cellulaire de progéniteurs neuraux et leur différenciation au cours du développement embryonnaire et chez l’adulte.

Thèmes de recherche et techniques utilisées

La maladie de Huntington est une pathologie neurodégénérative héréditaire rare (environ 5 cas pour 100 000 personnes) survenant essentiellement à l’âge l’adulte et pouvant déclencher des troubles moteurs, cognitifs et/ou psychiatriques. L’équipe « Progéniteurs neuraux et pathologies du cerveau » a mis en évidence que la protéine huntingtine (mutée dans le cas de la maladie de Huntington) remplit une fonction cruciale pour la division cellulaire et pour le maintien du pool de progéniteurs neuraux au cours de la neurogenèse corticale embryonnaire et hippocampique adulte. Ces fonctions sont altérées lorsque la huntingtine est mutante, ce qui dans le cas particulier de la neurogenèse adulte pourrait être en lien direct avec les troubles de l’humeur inhérents à la maladie de Huntington.

Afin de caractériser les mécanismes moléculaires impliqués dans la neurogenèse embryonnaire et adulte (de la division à la différenciation cellulaire), l’équipe « Progéniteurs neunaux et pathologies du cerveau » développe les projets de recherche suivants autour des fonctions normales et pathologiques de la protéine huntingtine :

  • Développement cérébral : étudier l’implication de la protéine huntingtine dans les étapes clefs de la neurogenèse (genèse de nouveaux neurones) corticale : division, polarisation, migration et dans l’établissement des réseaux neuronaux.

  • Neurogenèse hippocampale adulte : déterminer l’implication de la protéine huntingtine dans la production de nouveaux neurones au sein du Gyrus Denté de l’hippocampe (structure cérébrale fortement sollicitée dans la mémorisation et l’apprentissage et impliquée dans la physiopathologie des troubles de l’humeur).

Techniques utilisées :

  • Biologie moléculaire

  • Biochimie et biologie cellulaire : cultures primaires de neurones, expression de protéines recombinantes, études d'interactions protéiques, études de localisations subcellulaires

  • Microscopie optique : microscopie confocale

  • Modèles murins : in utero electroporation, histologie, analyse phénotypique

Publications

Principales publications dans des revues internationales à comité de lecture

Barnat M, Le Friec J, Benstaali C and Humbert, S (2017). Huntingtin-mediated Multipolar-Bipolar Transition of Newborn Cortical Neurons is Critical for their Postnatal Neuronal Morphology. Neuron, 93, 99-114.

Thion MS, McGuire JR, Sousa CM, Fuhrmann L, Fitamant J, Leboucher S, Vacher S, Tezenas du Montcel S, Bièche I, Bernet A, Patrick Mehlen P, Anne Vincent-Salomon A, and Humbert, S (2015). Unravelling the role of huntingtin in breast cancer metastasis. J. Natl. Cancer Inst., doi: 10.1093/jnci/djv208.

Elias S, McGuire JR, Yu H and Humbert S (2015). Huntingtin is required for epithelial polarity through RAB11A mediated apical trafficking of PAR3-aPKC. Plos Biol., 13:e1002142.

Molina-Calavita M, Barnat M, Elias S, Aparicio E, Piel M and Humbert S (2014). Mutant huntingtin affects cortical progenitor cell division and development of the mouse neocortex. J. Neurosci., 34, 10034-10040.

Elias S, Thion MS, Yu H, Moreira Sousa C, Lasgi C, Morin X and Humbert S (2014). Huntingtin Regulates Mammary Stem Cell Division and Differentiation. Stem Cell Reports, 2, 491-506.

Ben M’Barek K, Pla P, Orvoen S, Benstaali, Godin JD, Gardier AM, Saudou F, David DJ and Humbert S (2013). Huntingtin Mediates Anxiety/Depression-related Behaviors and Hippocampal Neurogenesis. J. Neurosci., 33, 8608-8620.

Moreira Sousa C, McGuire JR, Thion MS, Gentien D, de la Grange P, Tezenas du Montcel S., Vincent-Salomon A, Durr A and Humbert S (2013). The Huntington disease protein accelerates breast tumor development and metastasis through ErbB2/HER2 signaling. EMBO Mol. Med., 5, 309-325.

Godin JD, Colombo K, Molina-Calavita M, Keryer G, Zala D, Charrin BC, Dietrich P, Volvert ML, Guillemot F, Dragatsis I, Bellaiche Y, Saudou F, Nguyen L and Humbert S (2010). Huntingtin is required for mitotic spindle orientation and mammalian neurogenesis. Neuron, 67, 392-406.

 


Mise à jour le 17 septembre 2018

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