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Équipe "Myologie cellulaire et Pathologies"

dirigée par Isabelle MARTY

Comprendre la fonction du complexe de libération du calcium en situations normales et pathologiques (myopathies congénitales structurales), afin de développer des thérapies permettant sa restauration fonctionnelle.
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L’équipe « Myologie cellulaire et Pathologies » a développé un réseau de recherche bioclinique permettant des interactions fortes entre recherches fondamentale et clinique en lien avec des maladies rares liées à des défauts de la contraction musculaire.

Thèmes de recherche et techniques utilisées

Le fonctionnement correct du muscle nécessite un couplage entre l’activité électrique, engendrée par la stimulation nerveuse, et l’activité contractile du muscle : en réponse à la stimulation électrique, le muscle répond par une libération massive de calcium intracellulaire qui provoque alors la contraction du muscle. Cette libération de calcium se fait par un ensemble de protéines organisées autour du récepteur de la ryanodine et de la triadine, constituant le « complexe de relâchement du calcium ». Ce complexe est localisé spécifiquement dans un compartiment très spécialisé du muscle, les triades. Le complexe de relâchement du calcium est la cible de nombreuses mutations génétiques conduisant aux différentes pathologies musculaires étudiées par l’équipe (Central Core Disease - CCD, Multimini Core Disease - MmD, Hyperthermie maligne, ...) La compréhension du fonctionnement de ce complexe et des mécanismes cellulaires impliqués dans son trafic intracellulaire est cruciale pour développer de nouveaux traitements.

L'équipe « Myologie cellulaire et Pathologies » étudie le fonctionnement normal ou pathologique de ce complexe, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques. L’équipe, qui regroupe des chercheurs fondamentaux et des généticiens, a développé un réseau de recherche bioclinique basé sur des interactions fortes entre recherche fondamentale et recherche clinique pour les maladies rares liées à des défauts des relâchements de calcium musculaire.

Afin de caractériser les fonctions et la mise en place intracellulaire d’un complexe protéique essentiel pour la contraction musculaire, l’équipe « Myologie cellulaire et Pathologies » développe les projets de recherches suivants :

  • Développement et caractérisation de modèles cellulaires ou animaux : comprendre la fonction des protéines du complexe, comprendre les pathologies liées à leurs anomalies.
  • Développement thérapeutique : développer des traitements permettant de corriger les mutations génétiques à l’origine de maladies rares, dont les mutations du récepteur de la ryanodine et de la triadine.
  • Trafic intracellulaire : étudier le rôle des protéines du complexe de relâchement du calcium dans le maintien ou la mise en place du complexe et plus globalement des triades, en interaction avec d'autres partenaires, tels les microtubules.

 

Techniques utilisées

  • Biologie cellulaire et moléculaire : Clonage, transfection, production de virus, transduction virale, production et culture de cellules musculaires (cultures primaires) humaines et murines, transduction in vivo...

  • Biochimie : Western blot, immunofluorescence, immunoprécipitation

  • Microscopie confocale et électronique : Marquages immunologiques, analyse morphologique en microscopie électronique, imagerie calcique, FRAP, photoactivation



Publications

Oddoux S., Brocard J., Schweitzer A., Szentesi P., Giannesini B., Brocard J., Fauré J., Pernet-Gallay K., Bendahan D., Lunardi J., Csernoch L., Marty I., Triadin deletion induces impaired skeletal muscle function. J Biol Chem. (2009), 284, 34918-34929

Roux-Buisson, N., Cacheux, M., Fourest-Lieuvin, A., Fauconnier, J., Brocard, J., Monnier, N., Ray, P.F., Denjoy, I., Durand, P., Guicheney, P., Kyndt, F., Leenhardt, A., Le Marec, H., Lucet, V.,  Mabo, P., Probst, V., Lacampagne, A., Fauré, J., Lunardi, J., Marty. I. Absence of Triadin, a Protein of the Calcium Release Complex, is Responsible for Cardiac Arrhythmia with Sudden Death in Human. Hum. Mol. Genet. (2012), 21, 2759-2767.

Fourest-Lieuvin, A., Rendu, J., Osseni, A., Pernet-Gallay, K., Rossi, D., Oddoux S., Brocard, J., Sorrentino, V., Marty, I., Fauré, J. (2012) Role of Triadin in the Organization of Reticulum Membrane at the Muscle Triad, J. Cell Science, 125, 3443-3453.

Rendu J, Brocard J, Denarier E, Monnier N, Pietri-Rouxel F, Beley C, Roux-Buisson N, Gilbert-Dussardier B, Perez MJ, Romero NB, Garcia L, Lunardi J, Fauré J, Fourest-Lieuvin A, Marty I. (2013) Exon skipping as a therapeutic strategy applied to a RyR1 mutation with pseudo-exon inclusion causing a severe core myopathy. Hum Gene Ther. 24,702-713.

Dieterich K, Quijrano-Roy S, Monnier N, Zhou J,  Fauré J, Avila Smirnow D, Carlier R, Laroche C, Marcorelles P, Mercier S, Mégarbané A, Odent S, Romero N, Sternberg D, Marty I, Estournet B, Jouk PS, Melki J, Lunardi J. (2013). The neuronal endopeptidase ECEL1 is associated with autosomal recessive distal arthrogryposis.  Hum. Mol. Genet. 22, 1483-1492.

Falcone S, Roman W, Hnia K, Gache V, Didier N, Lainé J, Auradé F, Marty I, Nishino I, Charlet-Berguerand N, Romero NB, Marazzi G, Sassoon D, Laporte J, Gomes ER. (2014). N-WASP is required for Amphiphysin-2/BIN1-dependent nuclear positioning and triad organization in skeletal muscle and is involved in the pathophysiology of centronuclear myopathy. EMBO Mol Med. 6, 1455-1475

Marty I. (2015). Triadin regulation of the ryanodine receptor complex. J Physiol. 593, 3261-3266.

Colorations histologiques de coupes de muscle


Mise à jour le 17 septembre 2018

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