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Importance de la neurotransmission dopaminergique et des récepteurs D3 dans les déficits motivationnels observés dans la maladie de Parkinson : approche expérimentale chez le rat

le 5 juin 2014

Soutenance de thèse de Mathieu Favier

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Au delà des symptômes moteurs classiques de la maladie de Parkinson (MP), d'autres troubles comportementaux, émotionnels, ou cognitifs sont fréquemment observés chez le patient parkinsonien. L'apathie, définie comme une réduction des comportements motivés, est l'un des troubles neuropsychiatriques les plus souvent rapportés en clinique, en particulier chez les patients traités par stimulation haute fréquence du noyau sous-thalamique. De nombreuses données récentes ont permis de suggérer que la résurgence de l'état apathique chez ces patients stimulés pourrait être liée à la diminution du traitement dopaminergique. Plus précisément, il semble que ce déficit motivationnel puisse s'expliquer, au moins en partie, par un hypofonctionnement affectant le système dopaminergique. En se basant sur des approches de lésions sélectives, partielles et bilatérales des neurones dopaminergiques du mésencéphale, notre laboratoire a récemment développé un modèle animal chez le rat reproduisant un déficit motivationnel pouvant s'apparenter à l'apathie parkinsonienne. L'objectif de ce travail doctoral a été d'élucider les mécanismes neurobiologiques qui sont à l'origine de l'apparition du déficit motivationnel observé dans ce modèle animal (rat 6-OHDA SNc). Dans une première partie, en utilisant la microdialyse intracérébrale, nous avons analysé les modifications neurochimiques induites par les lésions mésencéphaliques réalisées, au sein de différents territoires cibles (le noyau accumbens ou N.Acc et le striatum dorsolatéral ou DLS) des projections dopaminergiques ascendantes. Nous avons ainsi pu montrer que le DLS est affecté par une situation d'hypodopaminergie chez les rats 6-OHDA SNc. Dans une deuxième partie expérimentale, nous avons étudié les modifications d'expression du transporteur de la dopamine et des récepteurs D1, D2 et D3 (RD3), au niveau du mésencéphale et des territoires de projections dopaminergiques. Cette étude autoradiographique nous a permis de mettre en évidence une diminution d'expression des RD3 qui concerne spécifiquement le DLS chez les rats 6-OHDA SNc. Enfin, dans une troisième partie, nous avons utilisé des approches de micro-injections in situ avec des antagonistes dopaminergiques sélectifs, qui nous ont permis de caractériser le rôle fonctionnel des RD3 au sein du striatum dorsal (DLS et striatum dorsomédian) et du N.Acc dans les comportements motivés. Les données pharmaco-comportementales que nous avons obtenues suggèrent une implication centrale de la neurotransmission médiée par les RD3 dorsostriataux dans les processus motivationnels qui sous-tendent le phénotype apathique observé dans notre modèle animal. Au total, les données obtenues au cours de ce travail doctoral confirment l'implication de la voie dopaminergique nigro-striée, et en particulier du DLS, dans la physiopathologie des troubles apathiques. De plus, cette étude a permis d'identifier les RD3 comme une cible thérapeutique intéressante pour améliorer les troubles motivationnels de la MP.

Thèse préparée au GIN sous la direction de Marc Savasta.

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Mise à jour le 31 décembre 2018

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