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Accéder au plan complet du siteL’APP ne prend que la navette exosomale inter-neuronale
Les exosomes neuronaux contiennent le précurseur de l'Amyloïde (APP) et se fixent spécifiquement au neurones.
Les peptides bêta amyloïdes (Aß), composants principaux des plaques séniles du cerveau malade d'Alzheimer, résultent de clivages séquentiels d'une protéine transmembranaire appelée APP (Amyloïde Precursor Protein). Les premiers clivages ont lieu sur la partie extracellulaire de l'APP produisant des fragments C-terminaux transmembranaires (CTF) susceptibles de produire l’Aß. Les CTF et Aß sont toxiques pour les synapses et pourraient ainsi entraîner la mort neuronale.
Une question sans réponse est de savoir comment les protéines amyloïdogènes transmembranaires se propagent dans tout le cerveau au cours de la maladie. Une hypothèse actuelle est que cette propagation passe par les exosomes qui sont des petites vésicules lipidiques transportant des macromolecules de cellules à cellules et qui sont secrétés par les neurones de manière régulée par l'activité synaptique.
Nous avons maintenant démontré que les exosomes libérés par les neurones corticaux contiennent APP et sont également fortement enrichis en CTFs et Aß. Afin de suivre le devenir des exosomes, nous avons incubés des exosomes sécrétés par des cellules de neuroblastome exprimant l'APP humain sur des cultures d’hippocampe. De manière remarquable ces exosomes se fixaient de manière spécifique aux neurones contrairement à des exosomes marqués par une autre protéine (CD63) qui se fixaient eux aux cellules gliales et neuronales. Nous avons aussi pu démontrer que l'APP exosomal est endocyté par les neurones et passe à travers les endosomes où elle est clivée pour donner naissance à Aß.
APP exosomes (green) bound to MAP2 positive neurites of 21 DIV hippocampal neuronal cultures (Laulagnier et al. CMLS 2017). Photograph on the right shows a 3D reconstruction of APP-exosomes green, bound to a section of an mCherry-filled dendrite (Laulagnier et al. unpublished)
Les cellules du système nerveux peuvent donc sécréter des ensembles distincts de vésicules contenant différentes protéines et dont les spécificités de liaison aux cellules varient. L’APP et ses catabolites sont triées dans un sous-ensemble d'exosomes qui se lient et entrent spécifiquement dans d'autres neurones. Notre travail suggère donc que les exosomes neuronaux peuvent servir de véhicules pour le transport intercellulaire de l'APP et ses catabolites entre les neurones, permettant ainsi à la maladie de se propager à travers le cerveau.
Références :
M. Chivet, C. Javalet, K. Laulagnier, B. Blot, F.J. Hemming, R. Sadoul, Exosomes secreted by cortical neurons upon glutamatergic synapse activation specifically interact with neurons, Journal of extracellular vesicles 3 (2014) 24722.
K. Laulagnier, C. Javalet, F.J. Hemming, M. Chivet, G. Lachenal, B. Blot, C. Chatellard, R. Sadoul, Amyloid precursor protein products concentrate in a subset of exosomes specifically endocytosed by neurons, Cell Mol Life Sci (Sept. 2017).
