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Alix contrôle la taille du cerveau en régulant son expansion au cours de deux étapes distinctes du développement.
La taille du cerveau adulte est la résultante d'un équilibre délicat entre prolifération neurale des progéniteurs, différenciation et croissance neuritiques, durant l'embryogenèse et après la naissance. Toute perturbation de cet équilibre peut entraîner de graves anomalies du développement comme la microcéphalie. Les microcéphalies humaines qui affectent 2% de la population générale ont des bases moléculaires et cellulaires complexes qui restent mal comprises. L’organisation du cerveau et du cortex reste globalement normale dans les microcéphalies dites primaires héréditaires.
Nous avons rapporté une microcéphalie primaire sévère chez des souris dépourvues d'Alix (ALG-2 interagissant protéine X), une protéine clé de la déformation membranaire des endosomes et de la surface cellulaire au cours de divers processus biologiques dont la prolifération et l'apoptose. Dans les Alix KO, l'expansion embryonnaire de la surface du cortex est compromise par une phase transitoire d'apoptose des précurseurs neuraux vers les 11e et 12e jours de développement. Le développement ultérieur du cortex se produit normalement jusqu'à la naissance, quand Alix est de nouveau nécessaire à l'expansion radiale post-natale du cortex, qui dépend étroitement de la croissance neuritique.
Maximal projection confocal images of double c3a (green) and nestin (purple) staining of alix ko e11.5 cortex. left photograph shows apical to basal alignment of c3a + cells. higher magnification (right panel) shows nestin + rgcs filled with c3a (arrowhead). dashed lines delimit the basal surface of the cortex.
Le besoin d’Alix pour la survie des cellules progénitrices et la croissance neuritique corrèle à sa capacité à contrôler l'endocytose indépendante de la clathrine dans les progéniteurs neuraux et les cônes de croissance. L’endocytose indépendante de la clathrine médiée par Alix est donc essentielle pour contrôler la taille du cerveau.
Le phénotype microcéphalique des souris Alix KO est à notre connaissance unique parmi les autres modèles de microcéphalie puisqu’il n’affecte que l'expansion latérale et radiale du cortex embryonnaire sans affecter d’autres étapes clés du développement. Ainsi, les souris Alix ko peuvent s'avérer être des modèles inestimables pour comprendre certains des mécanismes sous-jacents à la croissance du cerveau et à leurs dérégulations menant à la microcéphalie primaire.
Références
Laporte MH, Chatellard C, Vauchez V, Hemming FJ, Deloulme JC, Vossier F, Blot B, Fraboulet S*, Sadoul R* (2017). Alix is required during development for normal growth of the mouse brain. Sci Rep 7: 44767
Sadoul R, Laporte MH, Chassefeyre R, Chi KI, Goldberg Y, Chatellard C, Hemming FJ, Fraboulet S (2017). The role of ESCRT during development and functioning of the nervous system. Semin Cell Dev Biol (Review)
Mercier V, Laporte MH, Destaing O, Blot B, Blouin CM, Pernet-Gallay K, Chatellard C, Saoudi Y, Albiges-Rizo C, Lamaze C, Fraboulet S, Petiot A, Sadoul R (2016). ALG-2 interacting protein-X (Alix) is essential for clathrin-independent endocytosis and signaling. Sci Rep 6: 26986
