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Un nouveau mécanisme pathogénique dans la maladie de Huntington

le 8 octobre 2015

Le clivage de la huntingtine génère des fragments qui dérégulent le fonctionnement du réticulum endoplasmique

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La maladie de Huntington est une affection d’origine génétique qui touche environ 6 000 personnes en France et concerne plus de 12 000 porteurs du gène muté, provisoirement indemnes de signes cliniques. Elle est caractérisée par des mouvements incontrôlés, un changement de personnalité, la démence et la mort des patients, dix à vingt ans après l’apparition des premiers symptômes.

Le gène HTT, responsable de la maladie, synthétise une protéine, la huntingtine, dont la fonction reste mal connue. A l’état normal, cette protéine contient des répétitions d’un acide aminé, la glutamine. Des répétitions qui peuvent devenir dangereuses : à partir d’un certain seuil (36 à 40 glutamines), la huntingtine est mutante et induit la maladie. Et plus les répétitions sont nombreuses, plus les symptômes apparaissent tôt. Il est admis que cette expansion anormale de glutamine est responsable d’un changement de structure de la huntingtine, qui conduit à la mort des neurones.

Comprendre les mécanismes cellulaires par lesquels la huntingtine mutante induit la mort des cellules dans le cerveau des patients atteints de la maladie de Huntington est une priorité pour développer des nouvelles approches thérapeutiques.

Un certain nombre de ces mécanismes sont connus. Une des étapes cruciale est le clivage de la huntingtine en deux et la génération d’un fragment qui contient la répétition de glutamines. L’étude de ce fragment a été une priorité de nombreux laboratoires du fait que ce fragment contient la répétition glutamine. Ces recherches avaient permis de mettre en évidence son effet toxique dans le noyau en inhibant la transcription. Mais jusqu’à présent, les conséquences du clivage de la protéine ont été peu étudiées. En générant un système artificiel permettant le contrôle du clivage de la huntingtine en temps réel, les chercheurs de l’Equipe Dynamiques intracellulaires et Neurodégénérescence dirigée par Frédéric Saudou ont montré que le clivage de la huntingtine conduit à une altération du fonctionnement du réticulum endoplasmique et ceci à cause de la formation de ce deuxième fragment dont le rôle avait été largement ignoré jusqu’à présent.

Ces travaux permettent de mieux comprendre comment la huntingtine mutante induit la mort des cellules : par un double mécanisme toxique. Ces résultats devraient permettre de développer des stratégies thérapeutiques mieux adaptées car prenant en compte ces deux mécanismes toxiques.
 

Dans ces cellules en culture, le clivage de la huntingtine conduit à la formation de vacuoles qui résultent d’une hyperfusion du réticulum endoplasmique. Ces vacuoles sont positives pour la huntingtine (panneau de gauche et en vert) et la calnexine, un marqueur spécifique du réticulum endoplasmique (panneau du milieu, et en rouge). Les noyaux sont en bleu.



Référence :

El-Daher MT, Hangen E, Bruyère J, Poizat G, Al-Ramahi I, Pardo R, Bourg N, Souquere S, Mayet C, Pierron G, Lévêque-Fort S, Botas J, Humbert S, Saudou F. Huntingtin proteolysis releases non-polyQ fragments that cause toxicity through dynamin 1 dysregulation. EMBO J. 2015 Sep 2;34(17):2255-71. doi: 10.15252/embj.201490808. Epub 2015 Jul 12.

 


Mise à jour le 27 octobre 2016

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