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Identification d'une forme phosphorylée de BDNF : un nouveau mécanisme de régulation de la plasticité synaptique et de la mémoire ?

le 2 juillet 2018

Soutenance de thèse de Julie-Anne Rodier

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Julie-Anne Rodier a soutenu sa thèse, intitulée « Identification d'une forme phosphorylée de BDNF : un nouveau mécanisme de régulation de la plasticité synaptique et de la mémoire ? », préparée sous la direction de Frédéric Saudou. 

Résumé :
Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF, Brain-Derived Neurotrophic Factor) est une protéine qui joue un rôle essentiel dans la survie et la différenciation des neurones, ainsi que dans l'induction et l'expression de la plasticité synaptique (Deinhardt and Chao, 2014; Lu et al., 2005). Le BDNF est très exprimé à l'âge adulte et la réduction de son expression est impliquée dans de nombreuses maladies neurodégénératives et troubles psychologiques (Anastasia and Hempstead, 2014). Son action sur la plasticité synaptique est majeure pour la mise en place de fonctions cognitives et pour la mise en place de la mémoire (Bekinschtein et al., 2008; Egan et al., 2003). Le BDNF existant sous deux formes ayant des fonctions opposées, on peut parler d'effet Yin et Yang du BDNF (Lu et al., 2005). En effet, le BDNF est synthétisé en tant que molécule précurseur, le proBDNF, qui a des effets négatifs " Yin ". Par sa liaison au récepteur p75NTR, le proBDNF favorise l'apoptose, la rétraction dendritique et la dépression à long-terme. Au contraire, la forme clivée, le BDNF mature (mBDNF), se lie préférentiellement au récepteur TrkB qui active les voies de signalisation de survie cellulaire, de différentiation et de potentialisation à long terme. On parle alors d'effets positifs ou " Yang ". Le clivage de BDNF joue donc un rôle capital dans la régulation de sa balance fonctionnelle vers l'une ou l'autre voie. Il est généralement admis que le proBDNF est clivé en mBDNF par la furine dans le Golgi ou par la pro-protéine convertase 1/3 dans les vésicules de sécrétion (Mowla et al., 2001; Seidah et al., 1996). Le proBDNF restant n'ayant pas été clivé dans la cellule peut être sécrété et être rapidement clivé par la plasmine ou les métalloprotéases de matrice (MMP7) dans l'espace extracellulaire (Lee et al., 2001). Cependant, si les enzymes de conversion du BDNF sont bien connues, les mécanismes de régulation du clivage ne sont pas encore compris. Nous montrons ici un nouveau mécanisme de régulation de la maturation de BDNF via une phosphorylation qui impacte directement la balance fonctionnelle. En effet, nous montrons que la phosphorylation du résidu S130, localisé à l'interface entre le pro-domaine et le domaine mature, diminue l'efficacité du clivage du BDNF par la furine, régulant ainsi l'équilibre entre les formes immature et mature. Cette phosphorylation au site S130 est catalysée par les ectokinases FJX1 et FAM69B qui sont localisées dans l'appareil de Golgi avec BDNF. De plus, grâce à l'utilisation de souris transgéniques knock-in phospho-mutantes, nous montrons que la phosphorylation de BDNF, en favorisant la forme proBDNF, inhibe la potentialisation à long-terme et diminue la dynamique de plasticité des épines dendritiques après stimulation neuronale. Ces résultats suggèrent ainsi une nouvelle voie de régulation de la balance fonctionnelle de BDNF et suggèrent un rôle critique de la phosphorylation S130 dans les processus d'apprentissage et de la mémoire. En parallèle, la recherche de kinases potentielles de BDNF nous a amenés à identifier une exoPKA, localisée dans le Golgi et qui interagit directement avec BDNF. Cette exoPKA atypique phosphoryle BDNF au niveau de la sérine S130 et régule sa maturation et donc l'équilibre entre les formes pro et matures de BDNF. Cette exoPKA est différente de la PKA cytosolique ce qui suggère l'existence d'un nouveau mécanisme de régulation de la plasticité par PKA via BDNF. Enfin, nous sommes en train de tester le rôle de l'exoPKA sur la régulation négative de la plasticité synaptique via la régulation du clivage de BDNF. Ces résultats permettront de déterminer l'existence d'une dichotomie d'action de PKA sur la plasticité en fonction de la forme activée, cytosolique ou golgienne/sécrétée.

Mise à jour le 30 décembre 2018

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