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Conséquences de la régulation du transport axonal par la Huntingtine sur l'homéostasie de réseaux neuronaux et sur le comportement, en conditions saine et pathologique

le 11 décembre 2020
14h00 en visio-conférence

Soutenance de thèse de Hélène Vitet

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Le vendredi 11 décembre 2020, Hélène Vitet soutiendra sa thèse intitulée "Conséquences de la régulation du transport axonal par la Huntingtine sur l'homéostasie de réseaux neuronaux et sur le comportement, en conditions saine et pathologique".

Cette thèse a été préparée au GIN dans l'Equipe de Frédéric SAUDOU.

Le jury sera composé de :

  • Frédéric Saudou, GIN, directeur de thèse
  • Chiara Scaramuzzino, GIN, co-encadrante, invitée
  • Karine Merienne, Laboratoire de Neurosciences Cognitives et Adaptatives (LNCA, Strasbourg), rapportrice
  • Coralie Fassier, Institut de la vision (Paris), rapportrice
  • Alain Buisson, GIN, examinateur et Président du jury
  • Alain Marty, Saints-Pères Paris Institute for the Neurosciences (SPPIN), examinateur

Résumé:

Les circuits neuronaux régissent les comportements tels que la coordination motrice ou la mémoire et l’apprentissage. Au sein d’un réseau, les neurones communiquent par des processus moléculaires et cellulaires finement réglés à la synapse. Un des mécanismes régulant l’homéostasie synaptique, le transport de vésicules dans les neurones, est dérégulé dans les maladies neurologiques telles que le syndrome de Rett, la maladie d’Alzheimer et la maladie d’Huntington. Ainsi, investiguer la régulation du transport de vésicules dans les neurites dans un contexte physiologique est important pour comprendre, et potentiellement rétablir, les conséquences de ces dérégulations pathologiques.

La protéine Huntingtine (HTT), connue pour son implication dans la maladie d’Huntington, est un acteur clé du transport axonal. Elle promeut et influence le transport des vésicules en favorisant le recrutement des adaptateurs et des moteurs moléculaires. Sa phosphorylation à la sérine 421 (pHTTS421) régule la directionnalité des vésicules de BDNF, d’APP et de VAMP-7 dans des neurones transfectés in vitro. Cependant, les mécanismes et les conséquences de la régulation du transport par HTT, comme la spécificité neuritique et les conséquences comportementales, restent peu connues. Enfin, nous ignorons si la régulation du transport peut être influencée dans des conditions pathologiques afin de restaurer les phénotypes in vivo.


Ce projet de thèse vise à caractériser les mécanismes et les conséquences de la régulation du transport axonal de trois types de vésicules par pHTTS421 et d’investiguer sa propension à restaurer les phénotypes associés à des maladies neurologiques dans des modèles murins.


Dans le but de reproduire in vitro les réseaux associés à des maladies neurologiques, nous avons utilisé des chambres microfluidiques. Nous avons étudié le transport des vésicules d’APP, des précurseurs des vésicules synaptiques (PVSs) ou des vésicules à cœur dense (VCDs) contenant BDNF au sein d’un réseau neuronal dans lequel pHTTS421 a été modifiée. Ces neurones sont issus de souris pour lesquelles la sérine 421 a été remplacée par un acide aspartique ou par une alanine pour mimer respectivement l’état phosphorylé (HTTS421D) ou non phosphorylable (HTTS421A) de la HTT.

Dans la maladie d’Alzheimer, l’homéostasie d’APP est dérégulée. Nous avons donc étudié son transport et son accumulation synaptique dans un circuit corticocortical. Nous avons trouvé que la phosphorylation de la sérine S421 par Akt régule la directionnalité des vésicules d’APP uniquement dans les axones : HTTS421A diminue le flux antérograde axonal d’APP ainsi que ses niveaux à la synapse in vitro et in vivo. Réduire le flux antérograde d’APP dans un modèle murin d’Alzheimer restaure l’homéostasie synaptique in vivo et les déficits de mémoire associés (publication 1 ; Bruyère*, Abada*, Vitet* et al., eLife, 2020).

Le transport de BDNF est dérégulé dans le réseau corticostriatal des jeunes filles atteintes du syndrome de Rett. Nous avons observé que l’expression endogène de pHTTS421 ou l’injection d’un composé inhibant la calcineurine (FK506) restaure le transport de BDNF dans un réseau corticostriatal, la communication neuronale et les symptômes associés chez les souris modèles du syndrome de Rett (Publication 2 ; Ehinger et al., Embo Mol Med, 2020).

Enfin, Le transport axonal des PVSs régule le nombre de vésicules synaptiques (VSs), ce qui, dans un réseau corticostriatal, est essentiel à l’apprentissage de compétences motrices. Nous avons montré que pHTTS421 augmente le recrutement de la kinésine KIF1A sur les PVSs, augmentant le transport antérograde et la probabilité d’exocytose. En réduisant les niveaux de KIF1A dans le réseau corticostriatal des souris HTTS421D, nous avons trouvé que pHTTS421 augmente le nombre de VSs et altère la mémoire procédurale. Cette étude décrit comment le transport axonal des PVSs impacte les phénotypes comportementaux (publication 3 ; Vitet et al., in prep).

Infos pratiques

Lieu

Visio-conférence
Mise à jour le 30 novembre 2020

Membres
Associés renforcés
Associés simples