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Mécanismes de formation des triades et d'adressage des protéines du complexe de relâchement du calcium

le 19 novembre 2016

Soutenance de thèse de Muriel Sébastien

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La contraction musculaire est initiée par des relâchements massifs de calcium intracellulaire après stimulation par le motoneurone. Le couplage entre la stimulation neuronale et la libération de calcium dépend du complexe de relâchement du calcium (CRC), et est réalisé dans un compartiment particulier des cellules musculaires : la triade. Les triades sont formées par une apposition de trois systèmes membranaires, deux citernes terminales du réticulum sarcoplasmique qui encadrent un tubule transverse, qui est une invagination de la membrane plasmique. Toutes les protéines du CRC sont exclusivement localisées à la triade, cependant les mécanismes de formation des triades et d'adressage des protéines du CRC dans ce compartiment spécifique sont encore largement inconnus. Au niveau de la triade, des points de contacts réguliers avec les microtubules ont été observés, et la triadine, une protéine du CRC, a été proposée comme pouvant servir de lien entre les microtubules et les autres protéines du CRC.L'objectif de ce travail est d'étudier les mécanismes à l'origine de l'organisation des membranes de la triade, de la localisation des protéines du CRC, ainsi que l'implication des microtubules dans ces processus. Nous nous sommes intéressés au rôle de deux protéines associées aux microtubules, Climp63 et MAP6. Des travaux de microscopie ont également permis de caractériser le comportement de chimères fluorescentes de triadine exprimées dans des myotubes de souris différenciés en culture.Climp63 en association avec la triadine, forme un lien entre les triades et le réseau microtubulaire. Cependant, la relation fonctionnelle entre le réseau de microtubules et le relâchement de calcium reste complexe à envisager. Si l’étude d’un modèle animal montre clairement que l’absence de la protéine MAP6 affecte la force musculaire, il n’a pas été possible de montrer que ce défaut est sous-tendu par un dysfonctionnement des microtubules. L’étude de la mise en place des triades a révélé que les microtubules participent à cette organisation, en supportant la mobilité des triades en cours de positionnement dans la fibre musculaire. Enfin, nous avons pu montrer que l’adressage de la triadine à la triade se fait par une diffusion de la protéine au sein du RS, et une rétention dans la citerne terminale grâce à un mécanisme complexe, potentiellement indépendant de RYR1, et nécessitant à la fois les domaines lumenal et cytosolique de la protéine.

Thèse préparée au GIN sous la direction de Julien Fauré.

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Mise à jour le 14 janvier 2019

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