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Le rôle de CavBêta4 dans la prolifération cellulaire et la régulation génique

le 17 octobre 2016

Soutenance de thèse de Mohamad Rima

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Le 17 octobre 2016, Mohamad Rima a soutenu sa thèse intitulée "Le rôle de CavBêta4 dans la prolifération cellulaire et la régulation génique". 

Cette thèse a été préparée au GIN sous la direction de Michel de Waard et Ziad Fajloun.

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Résumé : 

Les canaux calciques dépendants du voltage sont impliqués dans de nombreux processus cellulaires tels que la contraction musculaire, la libération des neurotransmetteurs et la régulation de l’expression génique. Ces canaux sont constitués d’une sous-unité canalaire ?1, qui permet l’entrée des ions calciques dans le milieu intracellulaire, généralement associée à différentes sous-unités auxiliaires (?2?, ? et ?) qui régulent les fonctions du canal. La sous-unité auxiliaire ? (Cav?) joue un rôle capital dans l’adressage membranaire du canal et dans la régulation de ses propriétés biophysiques. Des études récentes décrivent cette sous-unité comme une protéine multifonctionnelle capable d’accomplir des fonctions indépendantes du canal. Quatre différentes isoformes de Cav? sont codées par 4 gènes différents et caractérisées par des similarités structurales mais une distribution tissulaire différente. L’isoforme Cav?4 est principalement exprimée dans le cerveau et le cervelet jouant ainsi un rôle important dans la régulation des courants calciques neuronaux. L’importance des fonctions neuronales de Cav?4 a été soulignée par le fait que la mutation R482X de Cav?4 a été associée à une forme d’épilepsie humaine.Mon travail de thèse a porté sur l’étude du rôle de Cav?4 dans le contrôle de la division cellulaire et son implication dans la voie de signalisation Wnt. J’ai également étudié l’influence de la mutation R482X sur cette nouvelle fonction de Cav?4.Dans ce but, des cellules CHO exprimant de manière stable Cav?4 ou son mutant épileptique (Cav?1-481) ont été générées et la localisation subcellulaire des deux protéines ainsi que leur implication dans la prolifération et la progression du cycle cellulaire ont été étudiées. Dans ces cellules, Cav?4 subit une translocation nucléaire et se retrouve préférentiellement dans les nucléoles. Néanmoins, la délétion de 38 acides aminés de l’extrémité C-terminale de Cav?4, correspondante à la mutation R482X, empêche sa translocation nucléolaire. L’expression de Cav?4 réduit considérablement la capacité proliférative des cellules. Cette réduction semble être dépendante de la localisation nucléaire, voir nucléolaire de Cav?4, parce que le mutant Cav?1-481 n’induit aucune inhibition de la prolifération. D’un autre côté, l’expression de chacune de ces protéines entraine une modification du cycle cellulaire et l’altération de l’expression de certains gènes liés au cycle.Étant donné que la voie de signalisation Wnt/?-caténine est connue comme l'une des voies les plus importantes contrôlant la prolifération cellulaire, j’ai étudié l'effet de l’expression de Cav?4 sur cette voie. J’ai ainsi pu montrer que Cav?4, mais pas Cav?1-481, réduit considérablement la transcription des gènes cibles de la ?-caténine et ralenti la prolifération cellulaire. Cette inhibition est due à une interaction directe entre Cav?4 et TCF4 qui empêche l’interaction de TCF4 avec la ?-caténine et prévient la transcription des gènes cibles.L’ensemble de ces résultats suggèrent que Cav?4 peut jouer un rôle dans le contrôle de la prolifération au cours du développement, en particulier dans les cellules neuronales.

 


Mise à jour le 28 février 2019

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