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Etude des réseaux neuronaux du cortex somatosensoriel au cours de l'épileptogenèse dans un modèle d'épilepsie génétique

le 31 octobre 2017

Soutenance de thèse de Guillaume Jarre

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Guillaume Jarre a soutenu sa thèse intitulée "Étude des réseaux neuronaux du cortex somatosensoriel au cours de l’épileptogenèse dans un modèle d’épilepsie génétique", réalisée sous la direction de Phillipe Kahane, le 31 octobre.

Membres du jury :

  • Alfonso REPRESA (INEMD, Rapporteur)
  • Rosa COSSART (INEMD, Rapporteur)
  • Laurent BOURDIEU (IBENS, Examinateur)
  • Olivier RAINETEAU (SBRI, Examinateur)
  • Rémy SADOUL (GIN, Examinateur)
  • Phillipe KAHANE (GIN, Directeur de thèse)
  • Isabelle GUILLEMAIN (GIN, Co-directrice de thèse)
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Résumé :

Le cerveau est composé de réseaux de neurones interconnectés dont la mise en place au cours du développement cérébral est hautement régulée par des processus cellulaires, moléculaires et fonctionnels. Un dysfonctionnement de ces processus peut perturber l’établissement de ces réseaux et conduire à des pathologies neurologiques. L’épilepsie absence est une pathologie génétiquement déterminée qui apparait au cours de l’enfance. Les crises d’absences sont caractérisées par une altération de la conscience et par la présence de décharges de pointe-ondes (DPO) sur l’électroencéphalogramme initiées au sein d’un zone restreinte du cortex. Cependant, on sait peu de choses sur les mécanismes conduisant à la mise en place des décharges épileptiques récurrentes au cours de l’enfance (i.e. l’épileptogenèse). Nous avons fait l’hypothèse que des anomalies du processus de maturation cérébrale sont à l’origine de l’apparition des DPO.

J’ai vérifié cette hypothèse chez un modèle génétique d’épilepsie absence, le rat GAERS. Dans un premier temps, j’ai étudié l’épileptogenèse du GAERS grâce à l’enregistrement in vivo du potentiel de champs local et de l’activité intracellulaire des neurones pyramidaux au niveau du site d’initiation des DPO, le cortex somatosensoriel (SoCX). Nous avons mis en évidence que les DPO se développent progressivement après la fin d’une période de maturation hautement sensible et malléable du SoCx (i.e. période critique). La maturation des décharges épileptiques consiste en une augmentation de leur fréquence, de leur durée et en l’évolution du motif de décharge jusqu’à l’âge adulte, période à laquelle ces paramètres atteignent une relative stabilité. De plus, ces changements sont associés à une altération graduelle des propriétés intrinsèques des neurones pyramidaux qui s’accompagne d’une augmentation progressive de la force de l’activité synaptique locale et d’une propension accrue des neurones du SoCx à générer des oscillations synchrones.

Nous avons ensuite recherché les raisons de cette prédisposition anormale des neurones du SoCx à se synchroniser chez le GAERS. Dans ce but, nous avons cherché à mettre en évidence des anomalies de la maturation corticale au niveau de la structure et de l’organisation fonctionnelle du SoCx avant l’apparition des DPO. En combinant l’IRM, des marquages immunohistochimiques et le traçage rétrograde monosynaptique des connexions longue distance par le virus de la rage modifié, nous avons pu montrer qu’aucune anomalie globale du cerveau et du SoCx n’est présente chez le GAERS avant l’apparition des DPO. Afin de déterminer la présence d’anomalies fonctionnelles nous avons utilisé l’imagerie calcique biphoton et enregistré in vivo la dynamique de l’activité spontanée du réseau de neurones des couches 2-3 du SoCx. Chez le GAERS, nous avons mis en évidence que ces neurones sont plus actifs et dévoilent une organisation fonctionnelle différente de celle des animaux contrôles. Enfin, pour comprendre comment cette organisation fonctionnelle anormale est médiée, nous avons étudié la structure dendritique et synaptique du SoCx en combinant la microscopie électronique et la reconstruction morphologique de neurones. Nous avons mis en évidence un élargissement des épines dendritiques associé à un allongement de la densité post-synaptique au sein du SoCx chez le GAERS.

L’ensemble de ces résultats démontrent la nature progressive du développement de l’épilepsie absence ainsi que l’existence d’anomalies de la maturation corticale qui affectent la structure et la fonction du réseau neuronal, avant l’apparition des crises épileptiques. Ces altérations constituent une prédisposition à l’établissement et l’évolution des DPO et sont une cible thérapeutique potentielle qui pourrait permettre de bloquer la mise en place des crises d’absences.


Mise à jour le 31 décembre 2018

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