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Comprendre le rôle du GABA dans les épilepsies

le 31 août 2016

La plasticité des circuits impliqués dans la génération des crises d'épilepsie mieux comprise par l'association de modélisations in vivo et in silico

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Le GABA, neurotransmetteur très important dans le cerveau, est surtout connu pour ses effets inhibiteurs. Cependant, beaucoup d'études ont montré qu'il peut avoir également des effets excitateurs impliquant le récepteur GABAA lors du développement cérébral ou dans certaines pathologies comme l'épilepsie*. Pourtant, plusieurs médicaments antiépileptiques agissent en favorisant cette neurotransmission... L'équipe "Synchronisation et modulation des réseaux dans l'épilepsie" dirigée par Antoine Depaulis, en collaboration avec les sociétés SynapCell à Grenoble et Rhénovia à Mulhouse, a essayé de comprendre ce paradoxe avec une double approche : l'utilisation d'un modèle "in vivo" d'épilepsie focale chez la souris et la construction d'un modèle numérique basé sur les résultats in vivo et ceux de la littérature et permettant des simulations "in silico".

L'étude montre que l'injection systémique ou intrahippocampique d'agonistes du récepteur GABAA supprime les crises focales dans le modèle d'épilepsie mésiotemporale développé par l'équipe chez la souris par injection locale d'acide kaïnique. Plusieurs sous-unités de ces récepteurs GABAA sont surexprimées au niveau de l'hippocampe, alors que les récepteurs GABAB ainsi que les sous-unités des récepteurs glutamatergiques NMDA et AMPA sont au contraire sous-exprimés dans ce modèle, en accord avec plusieurs données obtenues chez des patients épileptiques. De plus, la mesure par Western blot des transporteurs du chlore (NKCC1 et KCC2) au sein de l'hippocampe épileptique montre un déséquilibre en faveur d'une augmentation du chlore intracellulaire. Enfin, le blocage pharmacologique des transporteurs NKCC1, responsables de l'entrée de chlore dans les neurones, supprime les crises. En accord avec des données électrophysiologiques antérieures obtenues sur tranches de tissu humain après résection chirurgicale ou sur le même modèle animal, nos résultats suggèrent donc que l'activation des récepteurs GABAA dans ce modèle devrait activer les neurones et donc favoriser les crises. Or, c'est bien l'inverse qui se passe !
 


Représentation schématique de la circuiterie de l'hippocampe

L'utilisation des données collectées sur le modèle in vivo, ainsi que des résultats de la littérature chez l'homme a permis à l'équipe de Rhénovia, en collaboration avec Michel Baudry (Western University of Health Sciences, Pomona, USA), de construire un modèle numérique permettant de varier les différents paramètres au niveau synaptique (type et densité de récepteurs, concentrations ioniques, etc...) et donc de modéliser le fonctionnement d'une synapse au sein d'un hippocampe épileptique. La simulation d'une application brève d'agoniste des récepteurs GABAA confirme en effet que les neurones sont dépolarisés dans la configuration "épileptique". Par contre, la simulation d'une application longue montre que le déséquilibre des concentrations en chlore s'inverse rapidement, ce qui entraine une hyperpolarisation des neurones et donc un effet inhibiteur qui peut expliquer la suppression des crises. Cette étude montre ainsi l'intérêt à associer modélisation in vivo et modélisation in silico, cette dernière permettant de générer de nouvelles hypothèses de travail pour aller plus loin dans la compréhension de la plasticité des circuits impliqués dans la génération des crises d'épilepsie. Cette étude confirme également la pertinence des approches actuelles (greffes, reprogrammation) qui visent à "enrichir" en GABA les structures génératrices de crises d'épilepsie

* voir "Le GABA ; un neurotransmetteur bien excitant !" publié sur le site AtoutCerveau


Référence :
Stamboulian-Platel, S., Legendre, A., Chabrol, T., Platel, J.-C., Pernot, F., Duveau, V., Roucard, C., Baudry, M., Depaulis, A., (2016). Activation of GABAA receptors controls mesiotemporal lobe epilepsy despite changes in chloride transporters expression: In vivo and in silico approach. Experimental Neurology 284, 11–28. doi:10.1016/j.expneurol.2016.07.009


Voir également :


Mise à jour le 19 octobre 2016

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