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Implication du cytosquelette d’actine dans la perte de synapses caractéristique des stades précoces de la maladie d’Alzheimer

le 28 novembre 2018
Recherche, Sciences de la Vie et Santé
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La maladie d’Alzheimer (MA) est la principale cause de démence, mais les traitements actuels n’offrent que des avantages cliniques modestes. On s’attend à ce que l’incidence de la maladie d’Alzheimer et ses coûts sociétaux explosent au cours des prochaines décennies, à mesure que la population mondiale vieillit (rapport de l’Alzheimer’s Association, 2017). La MA se caractérise par l’accumulation de plaques d’amyloïde-bêta (Abéta) et d’inclusions de protéine tau associées aux microtubules. Les agrégats de Abêta, et en particulier les oligomères de faible poids moléculaire (Abêtao), sont considérés comme des déclencheurs de la maladie par un mécanisme tau-dépendant. L’apparition de Abêtao et la perte dendritique dépendante de la protéine tau sont les caractéristiques qui sont les plus directement corrélées au déclin cognitif de la maladie d’Alzheimer. De plus, de nouvelles découvertes suggèrent que la plasticité synaptique peut fournir une résilience cognitive contre la démence chez les personnes âgées atteintes de la maladie d’Alzheimer.

Le cytosquelette d’actine est essentiel à la régulation de la morphologie des synapses et à la plasticité synaptique. La protéine neuronale, cofiline-1 (cof1), est un régulateur majeur de la dynamique de l’actine synaptique favorisant la dépolymérisation de l’actine. L’activité du Cof1 est régulée par phosphorylation de la sérine 3, rendant le cof1 inactif. La phosphorylation de cof1 contribue à modifier la morphologie de la synapse. De même, l’inactivation ou l’ablation des régulateurs en amont, la protéine kinase associée à Rho (ROCK) ou la LIM-kinase (LIMK1), qui entraîne une augmentation de l’activité cof1, induisent une diminution de la quantité actine filamenteuse et un effondrement de la synapse.

Bien que plusieurs groupes de recherche aient décrit l’implication du cof1 dans la pathophysiologie de la MA, l’altération pathologique de son activité demeure controversée. Ainsi l’étude des tissus cérébraux de patients atteints de la MA et de modèles murins exprimant l’APP présentent des taux élevés de ROCK et des taux élevés de p-cof1 inactive. De plus, dans d’autres maladies neurodégénératives caractérisées par une perte synaptique précoce, comme la maladie de Creutzfeld-Jacob sporadique, une augmentation de la p-cof1 a été décrite. Ces données soulignent que le cof1 joue un rôle central dans le processus synaptotoxique des maladies neurodégénératives.

Dans l’étude conduite dans l’équipe "Neuropathologies et dysfonctions synaptiques" dirigée par Alain Buisson, les chercheurs ont testé l’hypothèse selon laquelle la phosphorylation-inactivation du cof1 induite par l’exposition à A?o favorise les déficits synaptiques et altère la plasticité synaptique. Ils ont ainsi pu montré des niveaux anormalement élevés de p-cof1 dans les synaptosomes (enrichis en fraction post-synaptique) des souris modèle de MA (APP/PS1-21) et des synaptosomes de tissus des patients atteints par la MA. Dans les cultures primaires de neurones corticaux, bien qu’une exposition de 24 heures à A?o diminue la densité synaptique, ils ont mis en évidence une augmentation de la quantité de p-cof1 dans le compartiment post-synaptique, entraînant une stabilisation anormale de l’actine filamenteuse dans les synapses et traduisant une activation anormale de la voie ROCK et des processus impliqués dans la plasticité synaptique. De plus, le fasudil, un inhibiteur de la ROCK bien toléré et cliniquement disponible, a pu prévenir ces déficits synaptiques liés à la quantité anormale de P-cof1 ainsi que la perte synaptique.



Référence : 
Synaptotoxicity in Alzheimer’s Disease Involved a Dysregulation of Actin Cytoskeleton Dynamics through Cofilin 1 Phosphorylation.
Rush T, Martinez-Hernandez J, Dollmeyer M, Frandemiche ML, Borel E, Boisseau S, Jacquier-Sarlin M, Buisson A.
J Neurosci. 2018 Nov 28;38(48):10349-10361.
 


Mise à jour le 31 août 2019

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