Grenoble Institut des Neurosciences

L’"équipe Physiopathologie du Cytosquelette" a identifié l’enzyme responsable de la détyrosination de la tubuline qui était recherchée depuis 40 ans. Ces travaux ouvrent de nouvelles pistes pour mieux comprendre le rôle de cette modification de la tubuline dont les altérations accompagnent cancers, défauts neuronaux et maladies cardiaques. Ces résultats ont été publiés le 16 novembre 2017 dans la revue Science.

Les microtubules sont des fibres dynamiques du cytosquelette formées par l’assemblage de tubuline alpha et tubuline bêta (dimères alpha/bêta). Ils sont impliqués dans la division des cellules, leur morphologie, leur polarité, et leur migration. Ces diverses fonctions sont régulées grâce à l'existence de signaux présents à la surface de microtubules. Ces signaux, qui sont des modifications biochimiques des acides aminés des tubulines (nommés modifications post-traductionnelles parce qu’elles ont lui après la synthèse des protéines) ont lieu dans de multiples sites de la cellule et sont réalisées par diverses enzymes.

L’activité de l’une de ces enzymes a été mise en évidence pour la première fois en 1977 par des chercheurs argentins qui lui donnent le nom de TCP (Tubuline CarboxyPeptidase). Cette enzyme a comme fonction de cliver le dernier acide aminé, une tyrosine, de l’extrémité de la tubuline alpha. C'est la réaction de détyrosination. Une enzyme réverse, la ligase TTL (Tubuline Tyrosine Ligase), est chargée de repositionner cette tyrosine. C'est la tyrosination. Ce cycle de détyrosination/tyrosination est crucial pour la cellule et l’organisme. Une détyrosination massive (anormale) est observée dans plusieurs cancers sévères et maladies cardiaques. Il y a plusieurs années l’équipe "Physiopathologie du cytosquelette" a montré que des souris n’exprimant plus la Tyrosine Ligase (TTL) meurent à la naissance parce que leur cerveau ne se développe pas correctement.

Dans ce travail récent, pour identifier la TCP recherchée depuis quatre décennies, l’équipe a suivi son activité, utilisé des techniques classiques de biochimie et collaboré avec des chimistes de l’Université de Stanford qui ont développé un inhibiteur ‘suicide’ de l’enzyme. Cette molécule a été utilisée comme hameçon pour ‘pêcher’ l’enzyme convoitée peu abondante dans les tissus. C’est finalement deux enzymes qui ont été découvertes! Ces dernières, dénommées VASH1 et VASH2 (vasohibin 1 et 2), étaient déjà connues des scientifiques mais sans savoir qu’il s’agissait d’enzymes en lien avec le cytosquelette. A la condition d'être associées à une protéine partenaire appelée SVBP, VASH1 et VASH2 sont capables de détyrosiner la tubuline alpha. La suppression de leur expression (ou de celle de leur partenaire SVBP) dans les neurones engendre une très forte diminution du taux de détyrosination de la tubuline alpha, ainsi que des anomalies dans la morphologie des neurones (voir figure). La différenciation des neurones est retardée. En collaboration avec l’équipe "Progéniteurs Neuraux et Pathologies Cérébrales", les chercheurs ont également montré que ces enzymes sont impliquées lors du développement du cortex cérébral.

Altération des neurones lors d’une réduction de l’expression des enzymes TCP (VASHs/SVBP). De gauche à droite : neurone contrôle, neurones dans lesquels l’expression de VASH1 et VASH2 est réduite, neurones dans lesquels l’expression de SVBP est réduite. Les neurones ayant moins d’enzyme présentent un retard de développement et des anomalies morphologiques. © L. Peris /GIN


Fig. Cycle de détyrosination/tyrosination de la tubuline alpha.
Les microtubules sont des fibres présentes dans les cellules composées d’un empilement de tubulines alpha/bêta. La tubuline alpha porte une tyrosine (Y) à son extrémité qui est alternativement enlevée et replacée par deux enzymes, modifiant ainsi la surface des microtubules. La TCP (représentée par une scie composée de deux éléments, VASH/SVBP) est responsable de la détyrosination. La TTL (représentée par un tube de colle) replace la tyrosine sur la tubuline. Ce cycle est essentiel aux diverses fonctions des microtubules dans les cellules (division, migration, …) et vital pour l’organisme. © C. Bosc, GIN

Dorénavant, les chercheurs espèrent qu’en modulant l’efficacité de la TCP et en améliorant la connaissance du cycle détyrosination/tyrosination, il sera possible de progresser dans la compréhension de ses fonctions cérébrales et cardiaques, et de mieux lutter contre certaines maladies (cancers, …).

Curieusement, des chercheurs hollandais révèlent au même moment le rôle des VASHs dans la détyrosination des microtubules en utilisant une approche très différente, la génétique. Leur travail est publié dans la même édition de Science.

Référence :

Vasohibins/SVBP are tubulin carboxypeptidases (TCP) that regulate neuron differentiation.
Aillaud C, Bosc C, Peris L, Bosson A, Heemeryck P, Van Dijk J, Le Friec J, Boulan B, Vossier F, Sanman LE, Syed S, Amara N, Couté Y, Lafanechère L, Denarier E, Delphin C, Pelletier L, Humbert S, Bogyo M, Andrieux A, Rogowski K, Moutin MJ. Science. 2017 Nov 16. doi: 10.1126/science.aao4165.