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Une piste prometteuse pour un premier traitement neuroprotecteur contre la maladie de Huntington

le 13 avril 2021

La palmitoylation cérébrale comme nouvelle cible thérapeutique dans la maladie de Huntington

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La maladie de Huntington est une affection d’origine génétique qui touche en France environ 6 000 personnes, et concerne plus de 12 000 porteurs du gène muté, provisoirement indemnes de signes cliniques. Elle est caractérisée par des troubles cognitifs, psychiatriques et des mouvements incontrôlés.

Le gène HTT, responsable de la maladie, synthétise une protéine, la huntingtine, impliquée dans la régulation des dynamiques intracellulaires. À l’état normal, cette protéine contient des répétitions d’un acide aminé, la glutamine. À partir d’un certain seuil (36 glutamines), la huntingtine est mutante et induit la maladie. Et plus les répétitions sont nombreuses, plus les symptômes apparaissent tôt.

Une des caractéristiques de la maladie est la dysfonction du circuit corticostriatal qui connecte deux régions du cerveau, le cortex et le striatum. Les travaux précédents des équipes de Frédéric Saudou (Dynamiques intracellulaires et neurodégénérescence) et Sandrine Humbert (Progéniteurs neuraux et pathologies cérébrales) avaient montré que le facteur BDNF [1] nécessaire à la survie des neurones du striatum, est transporté par la huntingtine du cortex vers le striatum où il va promouvoir la survie des neurones [2]. Chez les patients, la huntingtine mutant ne joue plus son rôle d’activateur du transport de BDNF, la quantité de BDNF diminue dans le striatum et le cortex, le circuit neuronal est altéré conduisant à la dysfonction et la mort des neurones de ces deux régions.

Afin de rétablir ce transport, les chercheurs ont purifié de manière spécifique les vésicules cérébrales transportées du cortex vers le striatum et qui contiennent ce facteur. Ils ont identifié une enzyme, l’Acyl-protein thioesterase, APT1 qui a pour fonction d’enlever les résidus palmitoyl présents sur certains substrats protéiques. Une réduction de la palmitoylation avait été reporté pour la maladie de Huntington mais son rôle n’était pas connu [3]. Les travaux ont montré que cette enzyme était suractivée et que son inhibition restaurait le trafic des vésicules de l’appareil de Golgi vers la membrane plasmique.

En bloquant spécifiquement cette enzyme à l’aide d’une molécule appelée ML348, les chercheurs ont pu rétablir le transport des vésicules de BDNF du cortex vers le striatum dans un modèle de cerveau Huntington sur puce microfluidique [4]  et ainsi rétablir le fonctionnement du circuit corticostriatal. L’équipe a pu montrer que la molécule ML348 traverse la barrière hématoencéphalique pour atteindre le cerveau et, améliore de manière significative les comportements moteurs et cognitifs des souris modèles de la maladie de Huntington. Ils ont pu également montrer, en collaboration avec l’équipe d’Anselme Perrier, directeur de Recherche à l’Inserm (Inserm U861 I-STEM, Mircen, CEA, UMR CNRS 9199) que cette molécule améliore le transport de BDNF dans des neurones humains issus de cellules souches pluripotentes de patients atteints de la maladie de Huntington, démontrant que cette molécule est capable d’agir chez l’Homme.

L’équipe vient de bénéficier d’un soutien financier de la SATT linksium en vue de valider cette molécule au niveau préclinique avec l’objectif final de développer l’utilisation de cette nouvelle molécule chez les patients atteints de la maladie de Huntington. Si ces conclusions se confirment, cette molécule pourrait devenir le premier traitement neuroprotecteur pour la maladie de Huntington.

Référence : 

Increasing brain palmitoylation rescues behavior and neuropathology
in Huntington disease mice
Science Advances 31 Mar 2021: Vol. 7, no. 14, eabb0799
Amandine Virlogeux, Chiara Scaramuzzino, Sophie Lenoir, Rémi Carpentier, Morgane
Louessard, Aurélie Genoux, Patricia Lino, Maria-Victoria Hinckelmann, Anselme L. Perrier, Sandrine Humbert and Frédéric Saudou.
DOI: 10.1126/sciadv.abb0799

Notes :
[1] BDNF (brain-derived neurotrophic factor) : facteur de croissance synthétisé dans certaines régions du cerveau, il favorise le développement et la survie des neurones
[2] "Huntingtin controls neurotrophic support and survival of neurons by enhancing BDNF vesicular transport along microtubules". L. Gauthier et coll. Cell, vol. 118, pp. 127-138, 9 juillet 2004.
[3]“Aberrant palmitoylation in Huntington disease” Sanders SS, Hayden MR. Biochem Soc Trans. 2015 Apr;43(2):205-10. doi: 10.1042/BST20140242.
[4]“Reconstituting Corticostriatal Network on-a-Chip Reveals the Contribution of the Presynaptic Compartment to Huntington's Disease”. A. Virlogeux and Coll. Cell Rep. 2018 Jan 2;22(1):110-122. doi: 10.1016/j.celrep.2017.12.013.


Mise à jour le 13 avril 2021

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