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La protéine APC régule les plateformes moléculaires EB1 et EB3 aux bouts des microtubules

le 6 avril 2019
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Le cancer colorectal est l’un des cancers les plus mortels de notre société occidentale. Dans 80% des cas, son apparition est initiée par une mutation du gène APC (Adenomatous Polyposis Coli) qui aboutit à une protéine inactive dépourvue de sa région c-terminale. Dans les neurones, cette même mutation affecte le développement des dendrites et est associée à des retards mentaux comme le syndrôme de Soto ou l’autisme.

L’équipe "Dynamique et structure du cytosquelette" dirigée par Isabelle Arnal s’intéresse à la région d’APC éliminée par la mutation. Quelles sont les fonctions "moléculaires" propres à cette région qui sont altérées dans les formes pathologiques d’APC ? En quoi ces fonctions perdues peuvent expliquer le développement de cancers ou entraîner des défauts morphologiques des neurones ? Dans le cadre de cette étude, cette équipe du GIN a montré que la région éliminée par la mutation d’APC était capable de promouvoir la fixation des protéines EB1 et EB3 au bout des microtubules. L’extrémité des microtubules est le site de reconnaissance d’un réseau de signalisation dont l’évolution influence le développement cellulaire. Dans ce contexte, les protéines EB1 et EB3 sont des régulateurs majeurs puisqu’elles amènent au bout des microtubules tout un éventail d’effecteurs régulant des processus biologiques comme la migration cellulaire, la division cellulaire ou encore l’architecture des cellules.

Dans cette étude, des chercheures de cette équipe montrent que la région C-terminale d’APC amplifie la fréquence de fixation de EB3 le long des microtubules, augmentant ainsi la concentration locale en EB3 disponible pour interagir avec ses partenaires cellulaires. La région C-terminale d’APC augmente aussi le temps que EB3 passe au bout des microtubules et donc par ricochet influence la durée de vie des complexes formés entre EB3 et ses différents partenaires. L’association de la région C-terminale d‘APC et d’EB3 aboutit à des microtubules très dynamiques, alternant entre polymérisation et dépolymérisation, une propriété essentielle des microtubules participant au remodelage du cytosquelette des cellules.

La régulation de l’interaction des protéines EB1 et EB3 avec les microtubules est aujourd’hui peu documentée. Nous disposons exclusivement d’informations sur des processus inhibiteurs comme par exemple la protéine Tau qui séquestre EB1 ou EB3 dans le cytoplasme et l’empêche de s’accumuler au bout des microtubules. Cette étude suggère qu’APC aurait une fonction promotrice de l’interaction des protéines EB1 et EB3 avec les microtubules et cette fonction serait déficiente chez les cellules exprimant une protéine APC mutante.



 

En présence du domaine c-terminal d’APC, le signal d’EB3-GFP est amplifié sur la paroi et au bout en croissance du microtubule. (A) Exemple d’un kymographe permettant de suivre le signal de EB3-GFP au cours des phases de croissance et décroissance d’un microtubule en absence (gauche) ou en présence (droite) du domaine c-terminal d’APC. (B) En conditions de particules isolées, on observe que la protéine EB3-GFP s’attache et se détache rapidement sur la paroi du microtubule et qu’elle reste plus longtemps au bout du microtubule en croissance. (C) Vue schématique de l’effet du domaine c-terminal d’APC sur l’interaction de EB3-GFP avec le microtubule. Les nuances de vert représentent les différents temps de résidence de EB3-GFP mesurées sur la paroi ou au bout en croissance du microtubule. (du plus clair au plus foncé : 0.070 s ; 0.339 s ; 1.126 s )


Référence
Adenomatous Polyposis Coli as a scaffold for microtubule end-binding proteins.
Serre L, Stoppin-Mellet V, Arnal I.
J Mol Biol. 2019 May 3;431(10):1993-2005. Epub 2019 Apr 6.
 


Mise à jour le 27 juin 2019

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