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La phosphorylation de la Huntingtine conséquente à un stress chronique prédispose à la dépression

le 10 juillet 2020
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Le stress chronique prédispose au développement de syndromes anxio-dépressifs notamment parce que l’augmentation du taux sanguin d’hormone de stress corticol (corticostérone chez les animaux, CORT) diminue les niveaux de la neurotrophine BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) et la neurogenèse dans l’hippocampe. Les relations de cause à effets entre ces deux mécanismes biologiques favorisant la dépression ne sont pas complètement compris.

Les équipes de S. Humbert et F. Saudou au GIN ont reconstitué in vitro le circuit nerveux entre des neurones de cortex et des neurones d’hippocampe dans des puces microfluidiques, puis reproduit l’augmentation de CORT en traitant ces neurones avec un agoniste du récepteur aux glucocorticoïdes, la dexaméthasone. Dans ces conditions, la dexaméthasone stimule l’activité de la kinase 5 dépendante de la cycline, CDK5 qui hyperphosphoryle la protéine huntingtine -la protéine dont la mutation est responsable de la maladie de Huntington- au niveau des sérines en position 1181 et 1201. Ainsi phosphorylée, la huntingtine ralentit le transport axonal du BDNF vésiculaire dans les neurones corticaux diminuant ainsi l’apport en BDNF à l’hippocampe.

Dans des modèles murins, l’administration de CORT dans l’eau de boisson induit des symptômes anxio-dépressifs. Chez ces souris, la huntingtine est hyperphosphorylée, les niveaux de BDNF dans le cortex et l’hippocampe sont diminués et la neurogènese est drastiquement réduite dans l’hippocampe. Le travail publié montre que la phosphorylation de la huntingtine médie les effets de la CORT sur la neurogenèse et les comportements associés. En effet, les effets délétères de la CORT sur le comportement sont atténués chez les souris mutantes dont les positions 1181 et 1201 ne sont pas phosphorylables et cet effet protecteur de la huntingtine non phosphorylable disparait si la neurogenèse est supprimée.

Ces travaux décrivent la huntingtine comme une composante des voies régulant les troubles de l'humeur conséquents au stress. Ainsi, les troubles de l'humeur observés chez les patients atteints de la maladie de Huntington pourraient résulter de la modification de la fonction normale de la huntingtine dans cette voie de signalisation.

 

 
Référence:
Chronic corticosterone elevation suppresses adult hippocampal neurogenesis by hyperphorphorylating Huntingtin. F Agasse, I Mendez-David, W Christaller, R Carpentier, B Braz, DJ David, F Saudou and S Humbert. Cell Reports, in press.



Mise à jour le 13 juillet 2020

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