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La Huntingtine régule l’homéostasie de la protéine "Amyloid-precursor protein".

le 1 juillet 2020
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La protéine précurseur amyloïde (APP), lorsque mutée, est associée aux formes familiales de la maladie d'Alzheimer. Des études ont suggéré que la protéine précurseur amyloïde (APP) régule l'homéostasie synaptique, mais de nombreuses questions restent sans réponses. En particulier, les voies de signalisation contrôlant le transport de l'APP vers la synapse dans les axones et les dendrites restent à identifier.

L’équipe de Frédéric Saudou a montré précédemment que la Huntingtine (HTT), la protéine dont la mutation est responsable de la maladie de Huntington, régule le transport neuritique de l'APP. En utilisant un réseau neuronal corticocortical microfluidique sur puce pour examiner le transport et la localisation de l'APP vers les compartiments pré et post-synaptiques, l’équipe a découvert que la HTT, après phosphorylation par la kinase Ser/Thr Akt, régule le transport de l'APP dans les axones mais pas dans les dendrites. L'expression d'une HTT non phosphorylable diminue le transport axonal antérograde d'APP, réduit les niveaux présynaptiques d'APP et augmente la densité synaptique.

En collaboration avec le groupe Delatour et Potier de l'Institut du Cerveau à Paris, l’équipe a montré que l'ablation in vivo de la phosphorylation HTT chez les souris APPPS1, qui surexpriment l'APP, réduit les niveaux d'APP présynaptiques, restaure le nombre de synapses et améliore l'apprentissage et la mémoire. La voie Akt-HTT et le transport axonal de l'APP régulent donc les niveaux présynaptiques d'APP et l'homéostasie des synapses.

 


Légende:

La huntingtine régule le trafficking de la protéine APP, module la densité synaptique et restaure la mémoire dans des souris modèles des formes familiales de la maladie d’Alzheimer
.
La modélisation du circuit corticocortical sur puces microfluidiques (à gauche) permet de visualiser le transport d’APP dans les axones et la formation des synapses qui sont régulées par la phosphorylation de la huntingtine (HTTSA). La perte des contacts synaptiques en présence d’APP (APPmCherry) est restaurée en absence de phosphorylation de HTT (HTTSA). In vivo, l’absence de phosphorylation restaure le nombre et la taille des synapses et la mémoire chez la souris APPPS1.

Référence:
Presynaptic APP levels and synaptic homeostasis are regulated by Akt phosphorylation of huntingtin. Bruyère J, Abada YS, Vitet H, Fontaine G, Deloulme JC, Cès A, Denarier E, Pernet-Gallay K, Andrieux A, Humbert S, Potier MC, Delatour B, Saudou F. Elife. 2020 May 26;9:e56371. doi: 10.7554/eLife.56371. PMID: 32452382



Mise à jour le 2 juillet 2020

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