Accès direct au contenu

x

Moteur de recherche interne

Grenoble Institut des Neurosciences Grenoble Institut des Neurosciences

  • Youtube
  • Linkedin
  • Twitter

Accueil > Annuaire

Accéder au plan complet du site

Page personnelle de Marie-Jo Moutin

Membre de

GIN - Équipe "Neuropathologies et dysfonctionnements synaptiques"

Informations de contact

Bureau principal

Bureau principal
2/056
Tél. 
04 56 52 05 44

Thèmes de recherche et activités

Décrypter l’importance physiopathologique d’une modification de la tubuline : la détyrosination, des enzymes au cerveau.

     Les microtubules sont des constituants du squelette cellulaire bâtis à partir de dimères alpha/beta de tubuline. Ils forment un réseau de fibres dynamiques qui est essentiel à la morphologie, la mobilité et la division de la cellule, et organisent l’espace intracellulaire en permettant le trafic de nombreux organites et molécules. Dans les neurones, la tubuline composant les microtubules est très hétérogène et subit des modifications post-traductionnelles variées. Nous nous intéressons à une modification particulière de la tubuline, la détyrosination/re-tyrosination. Il s’agit d’un cycle faisant intervenir plusieurs enzymes (figure ci-dessous).

Le cycle de détyrosination/re-tyrosination
. Le résidu tyrosine (Y) C-terminal de l'alpha-tubuline est successivement clivé par des carboxypeptidases (TCP) et replacé par une ligase (TTL). Ce cycle est vital : l’absence de TTL engendre une désorganisation cérébrale et tue les animaux à leur naissance.

      Bien que décrit depuis plus de 40 ans ce cycle est resté longtemps incomplet, seule la TTL ayant été identifiée. En 2017, par une approche biochimique originale, nous avons découvert que les vasohibines (VASH1/2) en complexe avec la petite protéine SVBP sont des TCPs (animation ici). Cette découverte, corroborée par une équipe concurrente en employant une méthode génétique, est majeure dans le champ du cytosquelette. Elle permet désormais de mieux appréhender le cycle détyrosination/re-tyrosination de la tubuline dont les dérégulations ont été associées à des désordres cérébraux et cardiaques, et à certains cancers.

     Récemment, nous avons précisé les aspects structuraux de l’activité enzymatique du complexe vasohibin-SVBP en collaboration avec des équipes de cristallographes suisses et chinois. Nous avons montré la pertinence du processus de détyrosination pour le développement des neurones. Nous avons révélé que l’absence de SVBP (la petite protéine chaperon et activatrice des enzymes de détyrosination), en altérant fortement la tyrosination de la tubuline cérébrale et la physiologie neuronale, provoque des défauts morphologiques cérébraux et une déficience cognitive chez la souris et chez l’homme. Nous avons montré, avec des généticiens de l’université d’Oxford, que les sujets affectés par une mutation homozygote dans SVBP présentent une microcéphalie, une déficience intellectuelle, et des retards de développement moteur et de la parole. Nos travaux ont ainsi révélé l’importance du cycle et de ses enzymes pour la physiologie cérébrale.

     Désormais, nous cherchons à mieux appréhender leur rôle dans la plasticité synaptique neuronale qui sous-tend les capacités adaptatives du cerveau et contribue aux processus de mémoire et d’apprentissage. Nous étudions les mécanismes biologiques qui relient le cycle détyrosination/re-tyrosination, la dynamique des microtubules et les fonctions synaptiques.

Un microtubule dynamique pénètre une épine dendritique. Microscopie confocale Airyscan montrant un microtubule marqué à son extrémité par une protéine EB3 (vert) qui s’engage dans une épine dendritique (rouge) d’un neurone mature d’hippocampe cérébral. La flèche pointillée montre l’extrémité du microtubule à l’entrée de l’épine (à t=0), la flèche pleine sa localisation après 10 et 20 s. La dynamique des microtubules est analysée sous forme de kymographes (distance parcourue en fonction du temps).
Ces expériences, réalisées avec des neurones de divers génotypes (TTL/TCP déficients), permettront d’évaluer l’impact du cycle detyrosination/re-tyrosination sur la dynamique des microtubules dans les épines dendritiques et donc pour la synapse. @L. Peris

    Nous développons également une étude moléculaire poussée du fonctionnement et des régulations du complexe enzymatique VASH-SVBP.


Des molécules uniques de VASH1 interagissent avec un microtubule.
(en haut) Schéma représentant les enzymes (vert) et un microtubule (gris).
(en bas) Kymographe représentatif obtenu par microcopie TIRF (Total Internal Reflection Fluorescence) montrant des molécules uniques de VASH1 (à une concentration de 50 pM) fusionnées à la protéine fluorescente sfGFP qui se lient à un microtubule stabilisé par du taxol. Ce type de graphe permet d’analyser la fréquence de liaison et le temps de résidence des enzymes (ou de mutants d’intérêt) sur les microtubules. @ S. Ramirez-Rios


     Ayant récemment révélé une altération du cycle détyrosination/re-tyrosination dans des cerveaux de patients atteints de la maladie d’Alzheimer, ce programme de recherche fondamentale guide un nouveau concept thérapeutique ciblant les complexes VASH-SVBP pour améliorer le fonctionnement de synapses déficientes.

     D’autre part, en collaboration avec des physiologistes du cœur, nous explorons le rôle du cycle détyrosination/re-tyrosination dans les cardiomyocytes et lors de défaillances cardiaques.


Participent à ces travaux

Marie-Jo Moutin, directrice de recherche CNRS, responsable
Leticia Peris, chargée de recherche Inserm
Yves Goldberg, directeur de recherche CEA
Jean-Marc Soleilhac, Ingénieur de recherche Inserm
Sacnicte Ramirez-Rios, chercheuse post-doctorante
Chadni Sanyal, étudiante en thèse
Tatiana Cindy Baez Becerra, étudiante en thèse
Isabelle Jacquier, technicienne en CDD
Darshini Gopal, Master 2


Publications récentes

Impaired alpha-tubulin re-tyrosination leads to synaptic dysfunction and is a feature of Alzheimer's disease.
L. Peris*, X. Qu*, J. Parato, F. Lanté, A. Kumar, M.E. Pero, J. Martinez-Hernandez, C. Corrao, G. Falivelli, F. Payet, S. Gory-Fauré, C. Bosc, M. Blanca Ramirez, A. Sproul, J. Brocard, B. Di Cara, P. Delagrange, A. Buisson, Y. Goldberg, M.-J. Moutin#, F. Bartolini#, A. Andrieux#.
bioRxiv (2021).

Tubulin post-translational modifications control neuronal development and functions.
Moutin, M-J., Bosc, C., Peris, L., Andrieux, A.
Dev Neurobiol. 2021 Apr;81(3):253-272. doi: 10.1002/dneu.22774.

Defective tubulin detyrosination causes structural brain abnormalities with cognitive deficiency in humans and mice.
Pagnamenta AT*, Heemeryck P*, Martin HC*, Bosc C, Peris L, Uszynski I, Gory-Fauré S, Couly S, Deshpande C, Siddiqui A, Elmonairy AA, Jayawant S, Murthy S, Walker I, Loong L, Bauer P, Vossier F, Denarier E, Maurice T, Barbier EL, Deloulme JC, Taylor JC, Blair EM#, Andrieux A, Moutin MJ#.
Hum Mol Genet. 2019 Oct 15;28(20):3391-3405. doi: 10.1093/hmg/ddz186.

Structural basis of tubulin detyrosination by the vasohibin-SVBP enzyme complex.
Wang N*, Bosc C*, Ryul Choi S*, Boulan B, Peris L, Olieric N, Bao H, Krichen F, Chen L, Andrieux A, Olieric V, Moutin MJ#, Steinmetz MO#, Huang H#.
Nat Struct Mol Biol. 2019 Jul;26(7):571-582. doi: 10.1038/s41594-019-0241-y

Vasohibins/SVBP are tubulin carboxypeptidases (TCPs) that regulate neuron differentiation.
Aillaud C, Bosc C, Peris L, Bosson A, Heemeryck P, Van Dijk J, Le Friec J, Boulan B, Vossier F, Sanman LE, Syed S, Amara N, Couté Y, Lafanechère L, Denarier E, Delphin C, Pelletier L, Humbert S, Bogyo M, Andrieux A#, Rogowski K#, Moutin MJ#.
Science. 2017 Dec 15;358(6369):1448-1453. doi: 10.1126/science.aao4165

Proteomic and Functional Studies Reveal Detyrosinated Tubulin as Treatment Target in Sarcomere Mutation-Induced Hypertrophic Cardiomyopathy.
Schuldt M, Pei J, Harakalova M, Dorsch LM, Schlossarek S, Mokry M, Knol JC, Pham TV, Schelfhorst T, Piersma SR, Dos Remedios C, Dalinghaus M, Michels M, Asselbergs FW, Moutin MJ, Carrier L, Jimenez CR, van der Velden J, Kuster DWD.
Circ Heart Fail. 2021 Jan;14(1):e007022. doi:
10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.007022.


Depletion of Vasohibin 1 Speeds Contraction and Relaxation in Failing Human Cardiomyocytes.
Chen CY, Salomon AK, Caporizzo MA, Curry S, Kelly NA, Bedi K, Bogush AI, Krämer E, Schlossarek S, Janiak P, Moutin MJ, Carrier L, Margulies KB, Prosser BL.
Circ Res. 2020 Jul 3;127(2):e14-e27. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.119.315947.

Projets financés par







et page du groupe deTyr/Tyr

Membres
Associés renforcés
Associés simples